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晚期NSCLC患者对接受PD-L1检测及PD1/PD-L1抑制剂治疗认可吗？

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2021-10-19 来源 : VIP说

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肺癌是现今发病率和死亡率增长速度最快的肿瘤，尤其晚期患者的治疗一直面临瓶颈无法突破。目前的治疗方式，依旧是以化疗为主，靶向治疗也只能针对少数具有靶向标志物的患者。

直至免疫药物Pembrolizumab横空出世才开启了免疫治疗的新潮，该药物是基于KEYNOTE-024的III期临床研究结果，优势人群为PD-L1（≥50%）高表达的转移性非小细胞肺癌患者。

随后几年相继启动了一些列临床研究，例如KEYNOTE021，042，189，407，Impower-150，扩大了获益人群使得PD-L1表达阳性较低或阴性的患者也能从中获益。然而真实世界中，PD-L1表达阳性是否可作为免疫药物的必要biomaker？目前尚无定论。

▼ 疫检测点抑制剂在晚期NSCLC发展历程

随着免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）在临床上的广泛应用，临床实际中究竟有多少的患者会选择免疫治疗？哪类人群会采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗？PD-L1表达情况如何影响患者用药抉择？一直是大家比较关心的问题。

最近在JAMA Network Open（IF 5.08）发表的一篇真实世界的回顾性研究“Association ofProgrammed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of ImmuneCheckpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer”，就针对晚期非小细胞肺癌患者PD-L1表达状态与接受免疫检测点抑制剂治疗的情况做了全面的比较分析。

研究构建了2个分析队列用以评价PD-L1检测与免疫检测点抑制剂（ICIs，immune checkpoint inhibitors）治疗的变化趋势。

研究共纳入的45631例晚期NSCLC患者，平均年龄68.4。其中21 614例（47.4%）女性患者。

主要研究目的：评估NSCLC患者接受任何形式的一线ICIs治疗与PD-L1检测的相关性。

次要研究目标：确定Pembrolizumab一线获批伴随PD-L1检测的变化趋势和相关影响因素；分析PD-L1检测结果是如何纳入晚期NSCLC一线治疗中的。

▼ 研究模式图

▼ 纳入分析的患者基础数据信息

研究结果具体如下：

PDL1检测在晚期NSCLC患者中的接受度呈上升趋势

Pembrolizumab于2016年10月获批后，进行PD-L1检测的NSCLC患者比例迅速上升。NSCLC患者在确诊的30天内进行PD-L1检测的人数从2015年到2018年增长了10倍(7.2% vs 73.2%)。总体来看，5482例(70.4%)符合条件的患者接受了PD-L1检测，其中4848例(88.4%)有监测结果。

多因素分析结果显示：女性患者（OR,1.22; 95%CI, 1.10-1.36）和非鳞癌患者(OR, 1.68; 95%CI, 1.34-2.10)与PD-L1检测几率高度相关。由此可见，药物适应症的获批对NSCLC患者是否进行PD-L1检测具有很大影响，也体现了国家实践积极响应了PD-L1检测对一线ICI治疗患者的筛选作用。

▼ NSCLC患者接受PDL1检测的变化趋势

▼ NSCLC队列中PD-L1检测相关因素的多变量Logistic回归模型(N=7,785)

接受PD-L1检测的患者一线接受ICIs治疗的几率高

一线接受ICIs治疗的NSCLC患者的总体比例增加，越来越多未接受PD-L1检测的患者开始接受免疫治疗，且在近期的数据中表现尤为明显。与未接受PD-L1检测的患者相比，接受PD-L1检测的患者更常接受ICIs治疗(755例[32.8%] vs 2975例[54.3%])。

PD-L1（≥50%）高表达的患者中有1541例(83.5%)接受ICIs治疗；然而，PD-L1阴性或低表达的患者使用ICIs治疗也较常见。PD-L1表达阴性和未经检测的患者中分别有348例(32.3%)和755例(32.8%)患者在一线接受了ICI治疗。

因此，与未检测的患者相比，接受PD-L1检测的患者一线接受ICIs治疗的几率更高(OR, 2.11; 95%CI, 1.89—2.36)。

▼ 晚期NSCLC患者接受PD-L1检测及一线接受ICI治疗的整体趋势

▼ Pembrolizumab单抗获批各适应症期间PD-L1表达状态与患者一线接受ICIs治疗的相关性

▼ 根据PD-L1表达情况晚期NSCLC患者一线治疗方式选择的汇总

PD-L1表达状态可能决定ICIs治疗方式

PD-L1表达较低或未检测的NSCLC患者接受ICIs治疗的人数呈上升趋势。2016—2018年间，PD-L1阴性或低表达患者一线ICIs治疗的人数增长了4倍（13.2%vs 53.4%）。此外，未检测PD-L1表达状态的患者一线接受ICIs治疗的人数也增长了2.5倍（17% vs 43.8%）。

PD-L1（≥50%）高表达的患者依然是ICIs使用的主要人群(67.4% vs 82.3%)。在治疗方式选择上，256例(73.6%)PD-L1阴性或低表达患者选择ICIs联合化疗治疗，1264例(68.5%)PD-L1高表达的患者选择ICIs单药治疗。而接受一线ICIs的PD-L1阴性的患者中，仍有91例(26.1%)选择单药治疗。

基于2017年5月，Pembrolizumab联合化疗获批用于不论PD-L1表达情况的晚期非鳞状NSCLC患者的治疗。研究者进一步分析了适应症的扩大化是否会影响患者PD-L1检测及一线ICIs治疗的选择。

结果显示，2017年PD-L1（1%-49%）低表达患者一线接受ICIs治疗的人数，第2季度较第1季度增加近2.5倍。大多数PD-L1（≥50%）高表达的患者会选择ICIs单药治疗，仍然会有部分PD-L1未检测、阴性或低(1%-49%)患者使用ICIs单药治疗。

▼ 7,785例晚期非小细胞肺癌(aNSLC)患者接受一线 ICI治疗的亚组分析

PD-L1未检测、阴性或低(1%-49%)表达的晚期鳞状NSCLC患者在研究期间一直存在超适应症使用ICIs的情况。尽管FDA在2018年第四季度批准晚期鳞癌患者一线ICIs治疗的适应症，在批准扩大化之前，一线ICIs治疗的使用也是有所增加的。

另外，在适应症扩大化更改前的一个季度，仍有33例(39.8%)未行PD-L1检测、7例(29.2%)PD-L1阴性和20例(36.4%)PD-L1（1% -49%）低表达的晚期鳞状NSCLC患者接受一线ICI治疗。由此可见，PD-L1表达情况对患者ICIs治疗选择有一定影响，但仍有一部分患者超适应症用药。

总体来说，尽管真实世界的ICIs治疗情况与FDA批准的适应症中对PD-L1表达情况的建议不太一致，但接受ICIs治疗的患者大多数是PD-L1高表达的人群，与临床适应症还是比较吻合的。

患者对ICIs治疗抱以较大期望，造成了超适应症用药。同时，PD-L1低表达或阴性的患者，接受ICIs治疗的比例增加，也反应了越来越多PD-L1低表达或阴性的患者能够从临床治疗中获益。

04 结论

1. 越来越多的NSCLC患者，在未进行PD-L1检测、PD-L1低表达或阴性情况下选择一线进行ICIs治疗。

2. Pembrolizumab获批后的3个月内，大多数新诊断的晚期NSCLC患者接受了PD-L1检测，表明国家在实践对最新的指南标准反应迅速，及时采用PD-L1检测对一线ICIs治疗的优势人群进行筛选。

3. 在适应症扩大化加速审批之前，ICIs的使用在各PD-L1状态分层中均有提升。反映了患者对ICIs治疗的接受度较高，临床指南要求与ICIs的实际使用情况存在差异。

4. 一些未经PD-L1检测或低表达的患者依然接受一线ICIs治疗。癌症患者对免疫疗法有较多了解，并易受到成功案例的鼓舞，对新疗法抱有较高期望。

5. 患者用药选择易受到外界因素的影响，因此有必要告知超适应症使用新型抗肿瘤药物的潜在的风险。

参考文献

1. Michael S. Leapman, MD; Carolyn J. Presley,MD, MHS, et al. Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression StatusWith Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Network Open.2020;3(6):e207205.doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.7205.