医微客 - PD1出海启示：尊重规则和打破规则

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PD1出海启示：尊重规则和打破规则

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2022-02-22 来源 : Antibody Research

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一、前言

2022年2月10日，FDA召开ODAC会议审评信达与礼来的PD-1抗体，信迪利单抗。

讨论在最终批准之前信迪利单抗是否有必要补充针对美国人群就治疗一线治疗非鳞状 NSCLC的临床试验。

ODAC最终以 14:1 大比例投票支持需要补充临床试验。主要就五点对信迪利单抗申请上市提出质疑：

1：未及时有效地同FDA协商探讨临床设计方案

2：临床主要终点地选择，是OS，而非PFS

3：需要解决真正临床未满足需求，监管才能施以灵活的手段

4：需要国际多中心临床试验（MRCTs），来规避人种问题，以及因某些单一地域研究人员行为不端等因素造成的数据异常

5：需时刻关注临床治疗标准的改变

信迪利单抗本次申请美国上市的结局，不言而明。

抛开众多的爱国感言，我们应该从中学会什么，如何审视我们当下同质化管线。同时，也要清楚国内十分缺乏临床试验的创新能力。

这是一个很尖锐的问题，国内同质化现象严重，不仅体现在临床前，临床试验同样存在同质化。靠抄袭解决不了任何问题。

在本次ODAC会议中，FDA以患者为核心的审评理念，与CDE发行的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》理念不谋而合。

其中指出一点，在2019 年 3 月28日，K药在中国获批非小细胞肺癌，此时 ORIENT-11有近 80% 的患者入组。有问题质疑信达并未及时更新患者知情同意书，剥夺了患者选择更优治疗的权利（K药在国内年费很高，国内普通家庭无法企及）。同时，信迪利单抗临床设计与K药几近一致，但因为治疗标准的改变，PD1抑制剂已经成为美国一线非小细胞肺癌的标准疗法，信达的临床设计不符合当下美国患者需求。补充实验要求进行K药头对头研究的概率很高。

二、国内me too药物空间进一步压缩

从时间轴来看，K药在非小细胞肺癌适应症开发进度比信迪利单抗要快3到4年的样子。而国内，如今的立项基本晚于美国2到4年，有的甚至更长，差出一个临床1，2，3期的时间，仿制药不谈。

国内这些Me too管线，在未来都会成为极大的隐患。当然，与监管部门实时沟通，由本次ODAC会议来看显得异常重要，是决定能否上市的关键因素。但在一些问题，国内已经在有意识地做出一定积极的改变。立项要求也在主动与被动间日益提高。未来立项要求只会更高，中介式皮包公司，挑几个靶点，完全依赖CRO药物开发模式，逐渐成为过去式。

三、跟随性临床布局提速

布局的跟随性临床，由原来的获批后几年内跟进，提速至阳性结果一旦出现立即跟进。

在罗氏PDL1+TIGIT的联合治疗取得阳性结果之后，百济于2021年 2 月，在 ClinicalTrials.gov 登记临床（NCT04746924，AdvanTIG-302 研究），启动Ociperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗治疗 NSCLC 适应症 3 期临床，与K药进行头对头研究。同年，6 月 17 日，百济神州宣布完成该项临床首例患者给药。2021年7月29日，默沙东启动了Keytruda联合TIGIT抗体MK-7684与Keytruda头对头研究治疗一线NSCLC三期临床的国内部分，计划入组688例，其中中国入组90例。2022年2月4日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上登记了Keytruda+Vibostolimab+化疗联合一线治疗小细胞肺癌（SCLC）的三期临床试验，计划入组450例患者。与T药进行头对头研究。百济在跟进TIGIT赛道，属于国际第一梯队。而国内其它药企，跟进速度较慢。部分药企布局PD-（L）1xTIGIT双抗缩短差距，但未来依旧不能避免头对头的临床研究。

图片引自医药笔记

原创性临床探索

康方大胆开启卡度尼利单抗AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合AK112（PD-1/VEGF双抗）治疗晚期非小细胞肺癌的Ib/II期临床研究。

两者所用PD1为同一个抗体序列。可能要在用药策略或者顺序上要有一定讲究。需要注意的是，2021年12月，默沙东在ESMO IO21会议上公开了LEAP-007，Keytruda联合仑伐替尼一线治疗转移性NSCLC的三期临床数据，该临床错过OS主要终点，临床失败。

康方生物相继开展 CD47单抗（AK117）联合PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）治疗消化道肿瘤，头颈部恶性肿瘤，不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)临床研究。

CD47作为macrophage检查点，而macrophage作为肿瘤微环境的重要组成部分，若其开发成功，前景不可限量。

同时，临床前研究已经显示CD47与PD1/PDL1有非常好的协同效应。该临床试验，从巨噬细胞轴，T细胞轴，及血管同时作用，形成有些协调，也为未来联用TAA靶向药物，或者ADC药物奠定了良好基础。

联合用药策略，会是癌症治疗的下一个走向。依托自身管线布局大胆开拓联用策略，提高药物疗效属性，是打破Me too梦魇的不二之选。

未来PD1抑制剂逐渐成为基础标准疗法，头对头试验必不可免。跟随性打法，生存空间进一步被压缩。

君实PD1抗体美国上市策略，采用小适应症上市策略，先上市后拓展，但依然无法撼动K药在主要大适应症的强势地位，拓展到K药获批领域，依然可能需要进行头对头研究。小适应症收益情况，是否明朗还未可知。

努力探索基础科学机制，创造first in class属性药物迫在眉睫，但目前国内药企所能做的非常有限，除了拼凑四抗，五抗外，似乎很难有什么实质性的first in class属性药物。

只能寄希望于国内科研机构。但药企依然可以在应用科学上，做出一定突破，同时在first in class临床设计方面，也可以做出尝试。

2021年9月13日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

申报基于基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果。从时间轴来看，百济在clinicaltrials 第一次发布时间，2018年2月13日。K药该适应症上市时间，2019年7月31日。采用国际多中心临床试验。实验设计思路基本同K药一致。O药对于该适应症获批时间为2020年6月10日。

临床疗效比对

从OS来看，替雷利珠单抗并不差于K药，O药。在HR上具有一定优势，但入组基线特征有些许差别。其获批可能性，较信达的信迪利单抗更大。同时，也说明一点，临床前的差异化设计并未给替雷利珠单抗带来实质性或者可观的临床优势。

需要肿瘤药物治疗的地方，远不止美国。美国之外，还有世界。美国，从来都不能代表世界。

如何摆脱当下FDA为主导的世界药物研发体系，才是未来我们努力的方向。需要行业全体同仁的努力，包括药监部门。