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新研究:揭示巨噬细胞促进卵巢癌腹膜转移新机制

临床研究

2022-05-17      

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据香港星岛网报道,卵巢癌患者的死亡率位列众多妇科癌症之首,原因是超过7成患者在罹病晚期才得到诊断,此时癌细胞多已在腹腔扩散,难以治疗。香港大学生物科学学院的研究小组发现,癌细胞能利用与肿瘤相关巨噬细胞之间一种新的相互作用来促进卵巢癌的腹膜转移,研究结果为卵巢癌的治疗策略提供重要的见解,并已于国际着名科学期刊《先进科学》上发表。

据了解,基于肿瘤的异质性,个别癌细胞的形态和表型特征都各有不同,而癌细胞与肿瘤微环境之间存在多层的互动,都令治疗卵巢癌的腹膜转移变得非常困难。

在腹膜转移的过程中,研究细胞和分子机制是找出治疗方法的关键,但缺乏合适的实验模型为研究带来重重障碍。另外,传统的细胞实验普遍采用批量检测,因此科学界对于单个不同的癌细胞亚克隆和肿瘤微环境之间独特的相互作用仍不甚了解。

香港大学团队通过观察人源化小鼠模型发现,Wnt/β-catenin信号通路提升转移卵巢细胞表面的metadherin蛋白,进而通过巨噬细胞表达的CEACAM1传递信号,因此通过抑制metadherin或CEACAM1来阻断巨噬细胞与癌细胞的通讯,能有效减少在免疫细胞中的腹膜转移。

研究团队早前基于癌细胞的异质性,建立了一个可以模拟卵巢癌自发转移的等基因实验模型。研究人员利用该模型加上基因测序及生物信息学分析后,发现Wnt/β-catenin信号通路在具有高转移能力的卵巢癌细胞中有所上调。Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和保持组织的恒定状态,以至癌症中皆扮演重要角色;信号的上调会增加其他致癌基因的表达而造成癌细胞的扩散。

巨噬细胞具有协调先天免疫和适应性免疫反应的关键作用,亦是卵巢癌肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞。团队运用“活细胞实时成像”分析单个细胞的活动行为时,发现转移细胞在与巨噬细胞共同培养的情况下,有一部分转移细胞会较容易转型成为“多倍体”,即一种可以促进肿瘤侵略性和治疗抗性的表型。

另一方面,实验显示转移细胞可将巨噬细胞极化为与肿瘤相关的表型,相应有助转移细胞形成多倍体。后续的分子分析显示β-catenin信号通路可上调癌细胞表面的metadherin蛋白,进而通过巨噬细胞表达的CEACAM1传递信号。团队将人类卵巢癌细胞移植到免疫系统人源化小鼠上,证明通过抑制metadherin或CEACAM1来阻断巨噬细胞与癌细胞的通讯,能有效减少腹膜转移。

此项研究的重点在于发现了转移细胞与巨噬细胞的直接相互作用是导致多倍体和基因组不稳定性的潜在驱动机制,即造成癌细胞扩散的原因之一。而当中揭示的分子信息通路有助研发抑制转移细胞多倍体形成的治疗策略,以控制卵巢癌的腹膜扩散。

研究团队计划更深入地探索在转移细胞中驱动多倍体形成的信号传导机制,这将大大增进对卵巢癌基因组不稳定的理解。




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