赵明芳

主任医师、教授、博士研究生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员及内科学组委员
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

赵明芳教授：对于中国医生和患者，2019年8月29日是一个特殊的日子，因为第三代TKI奥希替尼在国内成功获批一线适应证，奥希替尼势必会给国内的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来更多的生存获益。目前，面对EGFR敏感突变晚期NSCLC的一、二、三代TKI同堂的盛世局面，如何合理利用现有药物，给患者带来更大程度的获益，是临床医生追求的目标之一。

众所周知，一、二、三代TKI的作用机制各有不同，第一代TKI是一种可逆性抑制剂，而第二代和第三代TKI是不可逆性抑制剂。就毒性而言，第二代TKI的毒性最大，第一代和第三代TKI的毒性相对较小。FLAURA研究结果显示，第三代TKI奥希替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可以达到18.9个月，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了其中位总生存期（OS），明显优于传统第一代TKI一线治疗的OS（38.6个月 vs 31.8个月，P=0.0462）。对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者而言，奥希替尼一线治疗可以给患者带来更大程度的生存获益。可喜的是，今年8月，奥希替尼已作为晚期NSCLC的一线治疗适应证在国内获批。

临床医生也有很多困惑，在一、二以及三代TKI多种药物治疗选择的情况下，“1+3”、“2+3”或“3+X”治疗模式的优劣还有待后续更多研究的证实。目前，第一代TKI药物拥有最多的循证医学证据，吉非替尼是上市最早的第一代TKI。“1+3”治疗模式也被大家所熟知，其毒性相对较小。“2+3”治疗模式于近期被提出，并且第二代TKI在国内的上市时间相对较短。阿法替尼是第一个上市的第二代TKI，达可替尼也于今年上市，其实这两个药物的研发早于三代TKI，但是上市时间却迟迟推迟，甚至可以看到阿法替尼和第三代TKI奥希替尼几乎以同一时间上市，主要原因在于其毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同的评估和处理，因此治疗过程中，药物的疗效和毒性的综合判断至关重要。ARCHER 1050中，达可替尼的中位OS为34.1个月。本届ESMO发布的FLAURA研究奥希替尼治疗组的中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据优于ARCHER 1050研究达可替尼所达到的34.1个月。

总体而言，“1+3”、“2+3”和“3+X”治疗模式各有优势人群所在，但从毒性和临床疗效的综合评估来讲，我认为“3+X”模式更优。对于“3+X”治疗模式，很多医生也会存在一些疑问，诸如一线奥希替尼治疗出现耐药后，后续治疗怎么办。虽然一线应用奥希替尼治疗后，T790M靶点的耐药得到克服了，但是C797S、c-MET等靶点的突变以及组织学类型的转化，依然是患者耐药的主要机制，这与第一代和第二代TKI的耐药很类似。

第三代TKI奥希替尼的耐药研究一直在进行中，目前，分子诊断技术的进步让这些研究相对更加容易。奥希替尼耐药之后的研究更多涉及到的是旁路激活、EGFR本身信号通路的扩增以及组织学类型的转化等。

就旁路激活而言，大家最为熟悉的c-MET扩增，占比15%左右，此外还涉及KRAS、HER3、PI3K等旁路。组织学类型转化也依然存在，但是占比相对较少。最重要的EGFR信号本身的二次突变包括C797S突变、顺式/反式的突变，这些都是相对少见的事件，目前还没有大样本的循证医学证据支持，更多来源于个案报道。目前针对奥希替尼耐药机制有多个研究正在进行中，并且多数是联合治疗模式的研究，诸如双抗联合、西妥昔单抗联合Brigatinib、第一代和第三代TKI联合的研究，还有今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的双抗偶联药物的研究，如针对EGFR和c-MET的JNJ-372、针对HER3的U3-1402等，这些研究均对C797S突变的患者有一定的疗效，甚至我们可以看到对于HER3突变的人群也有一定的疗效。 

对于三代TKI奥希替尼耐药机制的研究，不可能再重复第一代、第二代TKI的研究之路，目前国际药物公司也在做双抗或三抗的药物偶联研发，并且研究初现曙光，给第三代TKI耐药机制研究提供了一定证据。   我认为，在可及且经济能力允许的情况下，“3+X”治疗模式可能是一个更好的选择。

赵明芳教授：随着精准治疗时代的来临，脑转移已经成为严重威胁NSCLC患者生存的重要转移部位。由于血脑屏障的存在，很多大分子抗体很难进入脑部，疗效有限。令人欣喜的是，小分子靶向药物可以通过血脑屏障，但通过率不一。既往研究结果显示，一至三代TKI均对脑转移有一定的疗效，但第三代TKI奥希替尼的疗效最佳。

无论脑实质转移或脑膜转移，第三代TKI奥希替尼对脑转移患者都具有非常好的临床疗效。以往，脑膜转移患者预后非常差，一旦确诊，患者的中位生存期非常有限，仅为1～2个月。AURA系列研究告诉我们，针对EGFR突变阳性NSCLC合并脑膜转移的患者，奥希替尼的中位PFS可以达到11个月，而中位OS可以达到一年半以上，这在过去是不敢想象的。对于存在脑转移的患者，奥希替尼治疗的疗效优势非常显而易见，同时奥希替尼对没有脑转移的患者还有一定的预防和延缓转移发生的作用，所以我认为这部分人群应优选奥希替尼。随着奥希替尼逐渐被纳入到医保范畴，药物可及性更高，毋庸置疑奥希替尼是脑转移患者的最佳选择。