Lorlatinib是一种选择性脑渗透性的第三代ALK / ROS1 TKI，用于经第二代ALK TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者。研究者最近发现，第二代ALK TKI治疗失败后的ALK突变肿瘤基因类型可能更容易对lorlatinib反应，因此评估了早期循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测是否能预测lorlatinib疗效。

收集基线（BL）、第3周期第1天（C3D1，或6周）和治疗结束时的血浆样本，用于ctDNA分析。ALK改变（融合和/或突变）的变异等位基因（dVAF）的变化计算为（平均VAFC3D1）-（平均VAFBL）；dVAF <0表明C3D1的ctDNA降低。根据dVAF评估BOR、PFS和OS。

从经过一种或多种第二代ALK TKI治疗的158个ALK 阳性患者收集的121个配对BL / C3D1样本中，有57个（47％）在BL处有可检测的ALK改变。在C3D1时，与BL相比，ALK融合和/或突变的平均VAF显著降低（-1.07，p = 0.0014）。在dVAF <0（n = 40）的患者中，平均肿瘤体积减少26％，但在dVAF≥0（n = 13）的患者中仅减少12％（p = 0.049）。CR / PR患者在C3D1时的平均dVAF与BL相比显著降低，而SD或PD / IND的患者与BL相比无显著差异； CR / PR、SD、PD / IND患者的平均dVAF分别为-1.84，-0.74和+0.35（p = 0.0011，0.1444和0.3383）。dVAF <0（n = 44）的患者中位PFS为6.6个月，dVAF≥0（n = 13）的患者为2.6 个月（HR = 2.6，95％CI：1.2，5.8）。dVAF <0（n = 34）的患者中位OS为18.0 个月， dVAF≥0（n = 13）的患者为8.6 个月（HR 2.0，95％CI，HR 0.9-4.6）。

早期ctDNA动态可能预测lorlatinib在ALK + NSCLC中的疗效，6周时ctDNA降低与更好的应答反应和更长的PFS有关。这些发现需要进一步的研究来验证，并确定基于动态ctDNA监测的早期干预是否可以改善结果。

临床研究信息：NCT01970865