BRAF V600E突变见于8%~15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者，是预后不良的标志物。由于BRAF V600E突变与RAS突变几乎总是互斥存在，因此BRAF V600E突变mCRC一直采用RAS野生型mCRC的标准治疗。即使是采用剂量密集的标准一线治疗方案，BRAF V600E突变mCRC患者的治疗结果也差于野生型患者。一线治疗以后，后续治疗的获益十分有限。文献报道的总缓解率（ORR）仅10%，中位无进展生存（PFS）约2个月，中位总生存（OS）4~6个月。

对于BRAF V600E突变mCRC，单用BRAF抑制剂仅带来边缘性的临床获益，而临床前研究表明，BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用有协同作用。后续采用EGFR单抗联合BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）或达拉非尼（dabrafenib）的临床研究验证了这一发现。此外，有研究发现在BRAF抑制剂基础上联合MEK抑制剂能达到更好的抗肿瘤效果。BRAF抑制剂encorafenib、MEK抑制剂binimetinib已被欧美批准用于BRAF V600E突变黑色素瘤患者的一线治疗。近期的一项Ⅱ期研究将encorafenib与西妥昔单抗双药联合用于经治BRAF V600E突变mCRC取得了有前景的疗效和安全性结果，ORR达24%，PFS达4.2个月，OS达9.3个月。基于该研究的结果，BEACON研究获批进行。

BEACON CRC临床试验是一项开放标签、三臂、随机Ⅲ期研究，纳入BRAF V600E突变mCRC且先前经过1或2个方案治疗失败的患者，评估encorafenib +西妥昔单抗±binimetinib，对比按研究者选择的西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗+氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康的疗效和安全性。此次分析意在明确该研究的安全性引入阶段（safety lend-in phase），选择性联合靶向治疗用于BRAF V600E突变型mCRC的安全性和初步疗效。

在开始BEACON CRC临床试验的随机部分之前，30例BRAF V600E突变型mCRC且先前经过1或2个方案治疗失败的患者入组到encorafenib 300mg qd + binimetinib 45mg bid +标准的西妥昔单抗周疗方案的安全性引入阶段。主要终点是安全性，包括剂量限制性毒性反应发生率。疗效终点包括总缓解率、无进展生存和总生存。

2016年11月1日—2017年4月24日，30例患者入组BEACON研究的安全性引入阶段。截至2018年9月2日，6例患者仍在接受研究治疗。30例接受治疗的患者中，5例出现剂量限制性毒性，包括浆液性视网膜病变2例、可逆性左心室射血分数降低1例、西妥昔单抗相关输液反应2例。最常见的3或4级不良事件是疲劳（13%）、贫血（10%）、肌酸磷酸激酶升高（10%）、AST升高（10%）和尿路感染（10%），见表1。

 表1. 3或4级不良事件发生率

疗效分析在29例肿瘤BRAF V600E突变患者中进行，另外1例患者为非BRAF V600E突变肿瘤，未纳入疗效分析。接受研究治疗的中位时间为7.9个月，中位随访时间为18.2个月。确认的总反应率为48%（14例），包括完全缓解3例（10%），部分缓解11例（38%）。中位PFS为8.0个月，中位PFS在先前接受过1个和2个治疗方案的患者间结果相似，分别为8.0个月和7.7个月；中位随访18.2个月时，中位OS为15.3个月，12个月OS率为62%（图1）。

图1. （A）PFS和（B）OS结果。NR，未达到

在该研究的安全性引入阶段，encorafenib + binimetinib +西妥昔单抗的安全性和耐受性可管理、可接受，提示可以开始该研究的随机部分。与现有疗法相比，该三药联合方案显示出了有希望的疗效，如果在研究的随机部分得到证实，或可将这一方案作为先前经治的BRAF V600E突变mCRC的新标准治疗。目前，该研究的随机部分已经启动并在进行中。