弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，诊断中位年龄为57岁，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%。根据细胞来源，DLBCL可分为生发中心B细胞（GCB)型和活化B细胞（ABC）型及未能确定细胞来源三种类型（后两种又被统称为Non-GCB型）。虽然R-CHOP方案改善了患者的整体生存，但高危患者5年总生存仍不及50%，尤其是Non-GCB型，其预后极差。该研究探讨了将伊布替尼与R-CHOP方案联合能否改善Non-GCB型或ABC DLBCL患者的疗效。 

这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究在北美、欧洲、亚洲、拉丁美洲和澳大利亚等28个国家和地区进行。研究人员将受试者1∶1随机分配至伊布替尼（口服560mg/d）联合R-CHOP方案治疗组或安慰剂联合R-CHOP方案治疗组。主要研究终点是意向治疗人群（ITT）和ABC型DLBCL亚组的无事件生存（EFS）。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存时间（OS）和安全性。 

2013年10月至2015年11月，838例Non-GCB型DLBCL患者被随机分配（伊布替尼+R-CHOP组，n = 419;安慰剂+R-CHOP组，n = 419;图1），并纳入意向治疗人群分析。各组间患者基线特征相似。中位年龄为62.0岁。在747例可评估的患者中，567例（75.9％）为ABC亚型，并且两个治疗组之间平衡（77.0％ vs 74.8％）。从诊断到治疗的中位时间为27天。中位随访时间为34.8个月。 

图1 患者入组情况

结果显示，与安慰剂+R-CHOP治疗组相比，伊布替尼+R-CHOP方案治疗组中有更多的患者停止治疗（22.4％vs 13.6％），主要原因是不良反应（12.2％ vs 5.3％）。

疗效分析显示，伊布替尼+R-CHOP方案较安慰剂+R-CHOP方案并未改善意向治疗人群（HR=0.934; 95％CI，0.726～1.200; P = 0.5906）和ABC型亚组的EFS（HR=0.949; 95％ CI，0.704～1.279; P = 0.7311;图2）。另外，伊布替尼的加入未能改善增加PFS（HR=0.917; 95％CI，0.710～1.183; P = 0.5027）和OS（HR=0.991; 95％CI，0.712～1.380; P = 0.9593;图2）以及ORR（89.3％ vs 93.1％; P = 0.515）。两个治疗组的EFS和PFS结果相似。在中枢神经系统复发方面，伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R-CHOP组的发生率分别为2.4％和3.8％。

图2 无事件生存和总生存的Kaplan-Meier分析 

预先计划的分析显示，治疗结果与年龄之间存在显著的相互作用。在年龄小于60岁的患者中，伊布替尼+R-CHOP方案可显著改善EFS（HR=0.579）、PFS（HR=0.556）和OS（HR=0.330），并且严重不良事件发生率有所增加（35.7％ vs 28.6％），而两个治疗组中至少接受6个周期R-CHOP方案治疗的患者比例相似（92.9％ vs 93.0％）。在年龄60岁或以上的患者中，伊布替尼+R-CHOP方案未改善EFS、PFS和OS，并且严重不良事件发生率增加（63.4％vs 38.2％），接受至少6个周期R-CHOP治疗的患者比例降低（73.7％ vs 88.8％）。

表1 基于年龄的疗效分析

该研究未达到意向治疗人群或ABC型亚组人群的主要终点。然而，在年龄小于60岁的患者中，伊布替尼+R-CHOP方案可显著改善EFS、PFS和OS，且安全性可控。在60岁或以上的患者中，伊布替尼+R-CHOP方案与毒性增加相关，导致R-CHOP给药受损并且预后更差。未来有必要进一步调查。