当一项临床研究的期中分析能够支持某种治疗措施有效时，是从伦理考虑提前终止试验，还是为了获得更多确证性证据而继续试验，that is a  question!

新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中^[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1 主要结局阳性时应当考虑的问题

今天，我们探讨一下“试验是否提前终止了？”。

临床试验中，有计划的期中分析可有效地早期终止试验，既可以缩短临床试验时间，减少病人的治疗费用，且符合医学伦理道德要求。但是弊端也是显而易见的：一方面，多次的期中分析不可避免地会增加假阳性结果的发生，因此，在决定是否提前终止临床试验时，充分的证据支持是必不可少的；另一方面，提前终止试验也会带来这样的风险——新的治疗措施实际上并不是有效的，或者疗效并没有现在结果显示的那么大，以及证据并不足以修改现行的临床实践^[2]。

以下将通过两个实例详细说明。
 

2012年发表在《新英格兰医学杂志》一项FAME 2临床试验^[3]，探讨了在FFR（冠脉血流储备分数）指导下，PCI（经皮冠状动脉介入治疗）对比药物治疗在稳定性冠心病患者中的治疗效果。

FAME 2试验主要针对存在单支、双支或三支病变的稳定性冠心病患者，共纳入1220例。患者在接受FFR后，根据其检测结果，分为随机对照试验（任意病变支FFR≤0.80）和注册研究（病变支FFR>0.80）。在随机对照试验中，888例患者随机分配到试验组（PCI+药物治疗）和对照组（药物治疗）；注册研究中患者共332人，治疗策略为仅实施药物治疗。（图1）

图1.  FAME 2试验设计流程图

研究主要终点是主要心脏不良事件，包括全死因死亡、心肌梗死或紧急血运重建。随机对照试验发现，相比于药物治疗组，PCI组主要复合终点更低(8.1% vs. 19.5%, HR=0.39, 95%CI: 0.26-0.57, P<0.001 )（图2）。研究者据此认为，实施PCI和药物治疗的患者恢复效果优于单纯药物治疗组，FAME 2试验提前终止。

图2. FAME 2试验主要结局事件

但是需要注意的是，主要复合终点的降低主要来自于PCI组紧急血运重建发生率减少(4.0% vs.16.3%, HR=0.23, 95%CI: 0.14-0.38, P<0.001)，而死亡率和心肌梗死发生率在两组之间差异并没有统计学意义（表2）。因此，使用FFR指导的PCI治疗是否优于药物治疗并无定论。如果该项试验继续按照原先计划完成，可能会观察到PCI组在降低死亡率或心肌梗死发生率方面的优势，这也会大大增加该项临床研究的价值。

表2. FAME 2试验主要结局事件

2015年发表在《新英格兰医学杂志》的一项SPRINT试验^[4]，探讨了强化降压策略是否有更多心血管获益。研究共纳入9361例高血压患者，这些患者被随机分配到强化降压组（收缩压降至<120mmHg）和标准降压组（收缩压降至<140mmHg）。研究主要复合终点包括心肌梗死、心衰、卒中、急性冠脉综合症、心血管死亡。随访1年后，强化降压组收缩压为121.4mmHg，标准降压组为136.2mmHg（图3）。

图3. SPRINT试验中两组收缩压变化

与标准降压组相比，强化降压组主要复合终点下降25% (1.65% vs. 2.19%, HR=0.75, 95%CI: 0.64-0.89, P<0.001)（图4），全死因死亡率也有降低 (HR=0.73, 95%CI: 0.60-0.90, P=0.003)。

图4 SPRINT试验主要结局

然而该项研究计划随访5年，实际上3.26年左右时就提前终止。更令人惊讶的是，从该试验提前终止到论文提交发表之间，仅用了4周的时间。由于缺乏对于整个研究的结局事件足够细致严谨的评估，其数据质量和完整性都不可避免打折扣。除此之外，夸大的治疗效果极有可能是受到临床试验提前终止的影响^[5]。

1. N Engl J Med. 2016; 375:971-9.

2. Lancet. 1999; 353:943-4.

3. N Engl J Med. 2014; 371:1208-17.

4. N Engl J Med. 2015; 373:2103-16.

5. N Engl J Med. 2015; 373:2174-5.