1970-01-01
PD-1/PD-L1信号通路是介导肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体通过阻断PD-1/PD-L1的相互作用使免疫细胞重新被激活而发挥抗肿瘤作用。近年来，免疫治疗的发展为晚期恶性肿瘤患者带来了“治愈”的希望，但遗憾的是，仍然有很多患者对PD-1/PD-L1抗体无应答。有临床前研究显示，肿瘤细胞可以分泌表达PD-L1的外泌体，并促进肿瘤细胞的生长。无独有偶，最近国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）杂志发表的一项研究也发现肿瘤细胞可分泌表达PD-L1外泌体，在治疗早期，循环PD-L1或能预测对帕博利珠单抗治疗的应答。
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科 副主任
黑龙江省精准医学中心 研究生导师
中国抗癌协会青年理事会 理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会基础与病理学组 委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会青年委员会 委员
中国抗癌协会病理专委会青年委员会 委员
中华医学会病理学分会消化学组 委员
中华医学会病理学分会分子病理学组 委员
中华医学会黑龙江省病理学分会 委员、秘书
中华医学会黑龙江病理学分会分子病理学组 副组长
中国医疗器械行业协会病理专业委员会 委员
中国研究型医院学会病理学专业委员会青年委员会 委员
黑龙江省医促会病理学分会 秘书长
黑龙江省医学会头颈肿瘤青年委员会 副主任委员
黑龙江省抗癌协会头颈肿瘤专业青年委员会 副主任委员
黑龙江省研究型医院学会医疗和临床科研大数据应用专委会 副主任委员
黑龙江省医师协会直肠肿瘤委员会 委员
肿瘤细胞通过上调PD-L1表达逃避免疫监视，其与T细胞表面的PD-1相互作用而引发免疫检查点反应1~4 。PD-1抗体在治疗肿瘤方面显示出值得瞩目的前景，比如在治疗转移性黑色素瘤方面。但是临床研究显示，仅有不到50%的患者能够从PD-1单抗治疗中获益。因此，更好地了解PD-L1介导肿瘤免疫逃逸的具体机制，寻找能够在治疗早期预测疗效的生物标志物，才能更好地预测治疗反应，并提高治疗效果。
该研究显示，转移性黑色素瘤细胞以外泌体的形式释放表面表达PD-L1的细胞外囊泡，γ干扰素（IFN-γ）可刺激囊泡上的PD-L1表达增加，从而抑制CD8 T细胞的功能并促进肿瘤的生长。此外，在转移性黑色素瘤患者中，循环外泌体PD-L1水平与IFN-γ水平呈正相关，而且在PD-1治疗过程中会发生变化。在治疗早期阶段，循环外泌体PD-L1的增加量可作为肿瘤细胞对T细胞重新激活适应性反应的预测因子，而将患者分为应答者和不应答者。该研究揭示了肿瘤细胞系统性抑制免疫系统的机制，并为外泌体PD-L1可作为PD-1治疗的预测因子提供了理论依据。
IFN-γ调控外泌体PD-L1表达
细胞外囊泡，如外泌体和微囊泡（也称为脱落囊泡），携带影响细胞外环境和免疫系统的生物活性分子5,6。活化T细胞分泌的IFN-γ可刺激肿瘤细胞表面PD-L1表达上调，PD-L1通过细胞外结构域与PD-1结合而使T细胞失活7。研究发现，外泌体PD-L1与细胞表面PD-L1具有相同的表面拓扑结构，其胞外结构域暴露在外泌体表面。外泌体PD-L1与PD-1结合依赖于浓度的高低，其相互作用可被PD-L1抗体阻断。此外，经IFN-γ治疗后，黑色素瘤细胞分泌的外泌体PD-L1水平显著增加，相应地，这些外泌体与PD-1结合也增加（图1）。
图1. IFN-γ调控外泌体PD-L1表达
PD-L1表达水平差异
在黑色素瘤患者的血液样本中也发现PD-L18。有研究显示，从癌症患者的血液样本中分离出的细胞外囊泡中含有PD-L1蛋白，并且PD-L1表达水平与患者病理特征相关9,10。
图2. 实验组和对照组的循环外泌体PD-L1表达水平不同
新机制——PD-L1或PD-1抗体可阻断外泌体PD-L1介导的T细胞抑制
研究还发现，黑色素瘤细胞释放PD-L1阳性的细胞外囊泡进入肿瘤微环境并不断循环，系统地产生抗肿瘤免疫反应。外泌体PD-L1介导的T细胞抑制可被PD-L1或PD-1抗体阻断，这是关于免疫检查点阻断的一种全新机制。IFN-γ刺激使细胞外囊泡的PD-L1表达上调并主要靶向PD-1阳性CD8 T细胞，这表示识别抗原的T细胞分泌了IFN-γ。因此，外泌体PD-L1可能反映肿瘤和免疫细胞的动态变化。除PD-L1以外，其他细胞外囊泡蛋白，比如FasL也可能导致免疫抑制。但是，外泌体PD-L1主要靶向PD-1阳性CD8 T细胞，使肿瘤细胞在效应阶段对抗免疫反应。除外泌体PD-L1和PD-1之间的相互作用外，B7和CD2811,12等其他分子也参与这一过程，也值得研究。
图3. 外泌体PD-L1抑制CD8 T细胞而促进肿瘤生长
循环外泌体PD-L1或可预测PD-1治疗效果
研究显示，在帕博利珠单抗治疗前和治疗期间，循环外泌体PD-L1可能反映了抗肿瘤免疫的不同状态。治疗前PD-L1水平可能与外泌体PD-L1的免疫功能障碍相关。外泌体PD-L1水平较高可能反映了当使用PD-1治疗时，T细胞“衰竭”而无法再次激活。但是在接受治疗的患者中，外泌体PD-L1水平的增加与T细胞的重新激活呈正相关，这又反映了PD-1治疗成功引起了抗肿瘤免疫反应。IFN-γ可刺激外泌体PD-L1表达增加可使肿瘤细胞适应性地抑制CD8 T细胞，但帕博利珠单抗可阻断PD-L1和PD-1的相互作用而阻止了这个过程。在无应答患者中未观察到PD-L1的显著增加，原因可能是IFN-γ未能引起足够的T细胞反应，或肿瘤细胞对IFN-γ耐药所致。无应答者的肿瘤细胞可能已经适应性地下调其对IFN-γ的应答以避免有害的抗原表达增加，而逃避了IFN-γ诱导的抗增殖作用。
图4. 对帕博利珠单抗应答和不应答患者组的循环外泌体PD-L1表达水平不同
小结
该研究为循环外泌体PD-L1可作为PD-1治疗效果的预测因子提供了理论依据，并揭示了对PD-1治疗不敏感的可能原因。PD-L1单抗已是公认的PD-1治疗临床应答的预测生物标志物。考虑到不同肿瘤中PD-L1表达的异质性和动态变化，以及组织活检的侵袭性，外泌体PD-L1作为一种血液生物标记物将是一种很有潜力的方法或选择。
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