对接受一线EGFR TKI治疗耐药的EGFR突变患者进行活检，明确获得性耐药机制，对克服耐药和开发新一代治疗策略非常重要，如针对T790M突变对奥希替尼和EGFR TKI联合MET抑制剂。重复活检结果提示，约3-10%的EGFR TKI获得性耐药患者会出现组织学转化为SCLC。此外，一些研究报道提示，原发SCLC也可能合并EGFR活化突变。过去几年，进行了大量的研究来探索组织学转化背后的基因层面机理。Niederst等的研究证实，虽然在转化肿瘤的DNA层面上仍能够检测到EGFR突变，但EGFR蛋白表达显著更低，导致这类转化这类对EGFR TKI治疗无效。Lee等的研究提示，在临床诊断为癌症之初，就可能存在SCLC克隆，这类倾向于转移的肿瘤可能在初始诊断为NSCLC时，就表现为TP53和Rb1基因失活。尽管对SCLC转化我们有了一定的认识，但对于EGFR突变患者转化为SCLC后的临床结局，我们知之甚少，这也导致临床医生对这类患者无法推荐合适的治疗。本研究是一项大型回顾性队列研究，旨在描述EGFR突变型SCLC的临床结局。 

研究回顾性分析了北美8个癌症中心中，既往为EGFR突变型SCLC或神经内分泌肿瘤（统称为SCLC）患者。收集患者的基线人口社会学信息，肿瘤组织学和分子病理特征、临床治疗经过和结局。这些患者的基因分型采用不同的方法，包括碱基特异的PCR、NGS和全外显子测序。

共纳入2006年至2018年67例EGFR突变型SCLC患者，其中女性38例子，男性29例，患者的中位年龄为56岁，49%为白人，42%为亚裔，73%为非吸烟者，见表1。58例（87%）患者在最初诊断为肺癌时为NSCLC，以腺癌为主，9例（13%）患者为原发SCLC或混合组织学，诊断时合并SCLC成分。所有的患者均合并EGFR突变，其中46例（69%）为exon19del，17例（25%）为L858R突变。这些患者诊断时的基因检测很少评估与高级别神经内分泌肿瘤相关肿瘤抑癌基因，如TP53和Rb1，但在初诊时接受NGS检测的患者中，这些基因突变率较高，TP53突变率为100%（n=7）；Rb1为50%（n=4）。

表1. 患者的基线特征

58例诊断时为NSCLC的患者，在转化为SCLC前，中位接受了2线（范围：1-6）系统性治疗，包括至少一线EGFR TKI治疗。仅1例患者在一线接受了奥希替尼治疗。17例（29%）患者出现获得性T790M突变，23例（40%）患者在转化前接受过超过一线EGFR TKI治疗。转化前EGFR TKI的中位治疗时间为15.8个月（范围：1.3-53.4个月），从诊断为NSCLC到转化为SCLC的中位时间为17.8个月（95%CI：14.3-26.2个月，见下图1A）。几乎所有的患者（n=53；93%）在转化时都接受过EGFR TKI治疗。

表2. 患者的治疗经历

58例初始为NSCLC，后转化为SCLC的患者，以及9例原发SCLC患者，97%表现为SCLC的经典病理学特征。在所有转化的患者中，确认存在EGFR始祖突变，仅5例转化的患者检测到T790M突变，其中1例患者在诊断时就合并de novo T790M突变，3例患者TKI治疗后获得T790M突变，1例患者既往未发现T790M突变。2例合并T790M突变的SCLC患者为NSCLC和SCLC混合型。相反，19例既往合并T790M突变的患者，15例（79%）转化后未检测到T790M突变，包括1例诊断时de novo T790M突变的患者。

SCLC样本中，最常见的突变为TP53（79%；38/48），Rb1（58%；18/31）和PIK3CA（27%；14/52）。单独分析仅接受NGS检测的患者，TP53突变率显著更高（91%；32/35），这也提示碱基特异的PCR检测在肿瘤抑癌基因的非热点突变检测上，敏感度较低，见表3。未观察突变率较高的其他基因，其中2例患者检测到BRCA1突变。

表3. 采用不同检测方法检测时，SCLC患者不同基因突变率

在转化为SCLC或诊断为SCLC的患者，接受了中位2线系统性治疗（范围：0-6线；见表2）。与预期一致，EP是最常见的方案（n=53；包括10例既往接受过含铂双药化疗的患者）。在有足够回顾性数据预估治疗疗效的患者中（n=46），EP方案治疗的ORR为54%。在既往腺癌阶段接受过含铂化疗的患者，接受EP联合化疗的ORR更高，为80%（8/10）。EP方案治疗的mPFS预计为3.4个月（95%CI：2.4-5.4，见图1B）。

接受免疫检查点抑制剂单药（n=9）或联合免疫治疗（n=8）的17例患者，未观察到治疗有响应者。事实上，17例患者未观察到任意1例患者从这些治疗中获益，至进展的最长时间为9周。

21例患者接受紫杉醇治疗，多在疾病后期，在转化为SCLC并接受过中位2线治疗后。在20例有足够数据来评估疗效的患者中，含紫杉醇方案的临床缓解率为50%，包括一些深度缓解，见图2。预估的mPFS为2.7个月，见图1C。根据紫杉醇的类型进行分析，分别有7例患者接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇，均各有5例患者取得缓解，临床缓解率为71%，然而6例接受多西他赛治疗的患者，未观察到缓解者。在转化为SCLC后，52%的患者接受了EGFR TKI治疗，通常与细胞毒化疗联合作为进展后策略或用于完成化疗后的维持治疗。但因为各个患者的治疗类型不同，无法分析疗效。

与原发SCLC患者一致，转化为SCLC的患者有较高的CNS转移率。59例转化为SCLC的患者，38例（64%）诊断后出现CNS转移。转化为SCLC后的中位随访时间为8.1个月，自诊断为晚期肺癌到患者死亡的mOS为31.5个月（95%CI：24.8-41.3个月；见图1A），自诊断为SCLC开始计算的mOS为10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月，见图1D）。

图1A. 诊断至转化为SCLC的时间以及诊断至患者死亡时间；1B. 转化为SCLC的患者接受EP化疗的PFS；1C. 转化为SCLC的患者接受紫杉醇化疗的PFS；1D. 转化为SCLC后的OS

图2. 1例SCLC患者接受白蛋白紫杉醇治疗有效  

本队列是目前最大样本量的EGFR突变患者转化为SCLC或初始为SCLC或大细胞神经内分泌癌。EGFR突变肺癌转化为SCLC或诊断时具有高级别神经内分泌肿瘤特性的患者，对EP方案治疗敏感，应该被推荐作为一线治疗，此外，紫杉类治疗也显示出较高的ORR。然而，这类患者的免疫治疗不敏感，不推荐在临床试验之外使用。在转化的SCLC患者中，仍保留EGFR突变，SCLC克隆亚型和EGFR T790M突变亚型似乎是两类不同的亚型。转化的SCLC患者中，TP53、Rb1和PIK3CA突变非常常见，TP53、Rb1基因在很多患者初始诊断时即存在，这类患者后续会发生转化。