1970-01-01
准确的分子检测是晚期肺癌患者实现精准治疗的前提，EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的驱动基因突变类型，临床实践中有20%左右患者因组织样本量不足、取材困难等原因而无法明确EGFR状态，从而丧失了接受EGFR-TKI标准治疗的机会。由王洁教授和吴一龙教授领衔的BENEFIT研究（CTONG1405）今天在线发表于Lancet Respiratory Medicine杂志（影响因子21.5分），结果显示应用血液EGFR检测指导一线吉非替尼靶向治疗具有良好的疗效和安全性。 肿瘤资讯第一时间为您带来学术热点报道和中外专家点评。
背景
肿瘤组织中检测到EGFR突变阳性是预测EGFR-TKI治疗有效的金标准。然而，组织标本无法获得或不足够时，利用ctDNA进行EGFR突变检测是可行的策略，但是这种方法需要在前瞻性研究中验证。BENEFIT是一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，旨在评价ctDNA中EGFR突变阳性是否可以作为筛选标准决定晚期肺腺癌的一线吉非替尼治疗。
BENEFIT研究是一项在中国15个中心开展的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验。年龄18-75岁的IV期肺腺癌患者，如果ctDNA中检测到EGFR敏感突变（19del 或21L858R），即一线给予吉非替尼250mg/d治疗。主要终点是客观缓解率。次要终点包括中位无进展生存期（PFS）和安全性。对基线血液标本进行168基因NGS多基因变异分析。主要安全性分析在至少进行了一次基线后肿瘤评价的意向性治疗人群中进行。安全性分析在所有接受了吉非替尼治疗的人群中进行。本研究在ClinicalTrials.gov网站上的注册号是NCT02282267。
在2014年12月25日至2016年1月16日之间，共426例患者进行了入组筛选，其中391例患者提供了配对的组织和血液标本。188例ctDNA中检测到EGFR敏感突变的患者接受了吉非替尼一线治疗，其中183例患者有至少一次的基线后肿瘤评估，作为主要疗效分析人群。中位随访时间为14.5个月（IQR 12.2-16.5）。截止2017年1月31日，152例患者出现疾病进展或死亡。客观缓解率为72.1%（95%CI：65.0%-78.5%）。中位PFS为9.5个月（95%CI：9.07-11.04个月）。167例患者提供了动态血液标本，其中147例（88%）在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11·0 月[95% CI 9·43–12·85] vs 2·1 月 [1·81–3·65]; HR，0·14,95% CI 0·08–0·23; p<0·0001）。179例患者进行了基线的血液NGS检测，这部分患者分为3个亚组：仅EGFR敏感突变组（n=58例），EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组（n=97例），以及EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组（n=24）。这三个亚组的中位PFS分别为13.2个月（95% CI 11·5–15·0）、9.3个月（7·6–11·0）和4.7个月（1·9–9·3）（仅EGFR敏感突变组vs EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组, HR 1·78, 95% CI 1·23–2·58; p=0·002; 仅EGFR敏感突变组 vs EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组，HR，2·66, 1·58–4·49; p=0·0003）。最常见的3或4级不良反应是肝功能异常（n=24）。17例患者（9%）发生严重不良事件。未观察到新的关于吉非替尼的不良反应。
利用ctDNA进行EGFR突变检测是筛选一线吉非替尼治疗合适患者的有效手段。EGFR突变的动态检测以及多重基因变异分析可以预测吉非替尼耐药。
中国医学科学院肿瘤医院内科教授,主任医师
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO)常务理事
CSCO非小细胞肺癌专委会侯任主任委员
卫健委肺癌治疗指南专家组成员
国家杰出青年基金获得者
第七届中国青年女科学家奖获得者
教育部创新团队带头人
BENEFIT研究是一项Ⅱ期、单臂、多中心临床试验。研究历时4年，非常高兴能被《柳叶刀.呼吸病》杂志接受发表。在此之前，虽然多项回顾性和前瞻性研究均已证实血液ctDNA的EGFR突变与组织有较好的一致性和较高的阳性预测值，但这些研究均未前瞻性的以基线ctDNA中EGFR突变阳性作为筛选标准给予EGFR-TKI一线治疗。因此，BENEFIT研究是第一项基于ctDNA中EGFR突变决策晚期肺腺癌一线治疗的研究，无疑为血液基因检测指导个体化靶向治疗提供了更高级别的循证医学证据。EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗的客观缓解率约70%，仍有一部分患者存在原发耐药，如何筛选这部分患者是临床的难点之一。BENEFIT研究发现8周EGFR突变清除率是可以预测吉非替尼早期耐药，提示动态血液基因检测对于疾病进程的把控是非常重要的。BENEFIT研究的另一亮点是进行了基线血液的NGS多基因分析，24例(13%)合并其它驱动基因变异的患者PFS仅4.7个月，提示对于EGFR敏感突变患者需进一步精细管理，而基于ctDNA的多基因检测提供了一种无创的探索性方法。未来，BENEFIT后续的分子标志物研究将进一步全景式展示EGFR突变患者多基因动态演变的规律及对预后的影响。
西班牙Catalan肿瘤研究所首席医疗官兼胸部肿瘤主任
Catalan肿瘤研究所癌症生物学和精准医学项目主任
西班牙肺癌协作组(SLCG)创始人兼主任
欧洲胸部肿瘤平台（ETOP）基金会和指导委员会成员
Rafael Rosell教授同期述评
BENEFIT研究开辟了一个新的利用血液ctDNA筛查治疗EGFR突变肺腺癌患者的研究思路。BENEFIT研究证实，采用ddPCR技术筛选血液EGFR突变患者接受一线易瑞沙治疗具有同样良好的疗效，8周时EGFR突变的清除进一步预测TKI治疗的临床获益。利用微创液体活检不仅对目前的临床实践具有指导意义, 采用ctDNA深度靶向多基因测序也为未来肺癌精细化管理和联合治疗探索提供机会。
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