在原发性骨髓纤维化（PMF）或原发性血小板增多症/真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-ET/PV MF）的治疗中，仅异基因干细胞移植（SCT）可产生持续的分子和/病理反应。唯一获FDA批准用于治疗中危或高危骨髓纤维化（MF）的Janus激酶（JAK）抑制剂仅有芦可替尼，而其他用于MF治疗的JAK抑制剂因毒性（如fedratinib、pacratinib）、疗效未能超越芦可替尼（如momelotinib）或专利（如BMS-911543）等因素进展较慢。

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）有3个经典基因突变，即JAK2V617F、MPL外显子10和CALR外显子9突变，结构性活化细胞因子受体-JAK-STAT信号途径，驱动疾病表型发生。令人困惑的是，JAK抑制剂在体外研究中的活性很强，但在临床中的活性与体外并非完全一致，原因可能有以下几个方面。

首先，临床反应可能与JAK2V617F变体基因频度有关，≥50%时脾反应率更高，通常post-ET/PV MF中频度高于PMF；其次，非经典MPN相关基因突变频度（如ASXL1、SRSF2）可能影响JAK抑制剂治疗反应，无附加突变或较少附加突变时脾反应率更高；第三，治疗反应不乐观可能部分源于药物暴露不充分，因毒性问题而无法提高剂量；第四，异二聚体JAK-STAT活化；最后，JAK抑制剂应用越早，有效性可能越强，更有可能改善骨髓结构。

在临床研究中，骨髓纤维化JAK抑制剂治疗失败与治疗停止相关。COMFORT-I和II研究中，芦可替尼3年和5年停用率分别为50%和75%，部分因为治疗相关副反应。通常情况下，治疗最初6个月内的3/4级贫血或血小板减少发生率最高，最常见的非血液学副反应为腹泻和外周水肿，感染包括尿路感染、肺炎、带状疱疹、败血症和结核。其他JAK抑制剂的治疗停用率更高。

药物副反应经常导致药物减量或暂停，进而导致治疗反应丢失。COMFORT-I研究中，芦可替尼组中57%的患者因副反应需要减量，而获得或维持脾反应的剂量远超症状反应剂量，因此，脾反应丢失与药物减量或中断密切相关。其他导致治疗中断的原因包括白血病转化（转化率较低）和合并症等。依据骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准修订版，可对JAK抑制剂治疗后疾病复发/进展进行分类。

有关骨髓纤维化患者JAK抑制剂停用后结果的数据相对较少。一项1/2期研究中，56例患者停用芦可替尼后中位生存仅14个月；停用治疗的原因对生存无影响；停用治疗时，血小板＜100×109/L的患者总生存更差；发生有害分子克隆性进展的患者生存较无有害突变者更差。

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后的治疗选择极具挑战性，需兼顾临床（如贫血/血小板减少分级、脾大小）、生物学（如高风险分子/细胞遗传学异常）、患者因素（如年龄、PS评分）和JAK抑制剂失败原因（如药物相关毒性导致剂量不足）等多种因素。

在制定治疗策略时，根据传统临床预后评分和分子/细胞遗传学异常，识别出可从SCT获益的患者；对于不适合SCT的患者，若缺少治疗靶点，则更适合于对症支持治疗，也可考虑是否适合临床试验；若JAK抑制剂失败的原因是药物效应（如剂量限制性血小板减少），则优先考虑其他作用机制的药物；有些患者在JAK抑制剂基础上加用其它MPN治疗药物，如干扰素/羟基脲，可保持病情稳定或恢复临床反应，但缺少安全性数据。

72岁女性，脾大伴体重减轻30磅、盗汗和骨痛，脾下缘至骨盆缘。血红蛋白9.6g/dL，WBC 16.1×10⁹/L（1%原始细胞），血小板104×10⁹/L，骨髓（BM）活检证实为JAK2V617F-阳性PMF，核型46,XX,del（13）（q12q22）[17]/46,XX,[3]，DIPSS评分3（中危-2）。

芦可替尼治疗（15mg 2次/日）4周时躯体症状几乎消失，脾明显缩小，3个月时全血细胞计数（CBC）正常。18个月后脾进行性增大，芦可替尼增量至20mg 2次/日，脾无缩小，血红蛋白9.4g/dL，WBC 107.6×10⁹/L（1%原始细胞），血小板23×10⁹/L，重复BM活检与基线无异，核型46,XX,del（13）（q12q22）[12]/46,idem,der（6）t（1;6）（q21;p21.3）[4]/46,idem,t（1;8）（q21;p23）,der（8）t（1;8）（q21;p23）[4]。

根据IWG-MRT标准修订版，该患者为疾病复发。对于JAK抑制剂治疗后伴严重血小板减少且不适合移植的患者，治疗选择极为有限。治疗相关血小板减少多发生于治疗的前8-12周，多为1/2级，可能需要减量或暂停治疗；若为非治疗所致≥3级血小板减少，则提示进展期疾病，中位生存期12～18个月。本例患者血小板减少发生较晚，伴脾反应丢失，并且获得新的细胞遗传学异常，因此提示为疾病进展。25%的患者会在JAK抑制剂治疗期间出现克隆性细胞遗传学进展，生存预后更差。

对于部分芦可替尼耐药或不耐受的MF患者，二代JAK抑制剂可产生脾反应，但血小板＜50×10⁹/L时，JAK抑制剂的安全性数据有限。PERSIST-1研究显示，pacritinib的脾容积反应优于支持治疗，基线血小板减少患者发生副反应和剂量调整比例更高；PERSIST-2研究显示，基线血小板＜50×10⁹/L和≥50×10⁹/L患者的血液学副反应发生率相近，pacritinib 200mg 2次/日组的脾反应和症状反应优于pacritinib 400mg 1次/日组和支持治疗组，但研究未能完成，结果可能受影响。

在JAK抑制剂时代，脾切除的适应症已发生变化，缓解严重难治性血细胞减少的目的远超过缓解脾大相关症状，但脾切除后血细胞减少持续改善的数据尚不充分；脾放疗可有效缓解脾痛，但其应用受限于严重的血小板减少，有持续血细胞减少风险；沙利度胺或泊马度胺治疗尚处于临床研究中；抗纤维化药物如PRM-151能改善MF血小板计数。

本例患者接受了脾切除，血小板改善，增至50-70×10⁹/L，现已持续数月。

55岁男性，术前评估CBC异常，血红蛋白13.8g/dL，WBC 84.1×10⁹/L（3%原始细胞），血小板136×10⁹/L。除盗汗外，几无症状。脾在肋弓下缘24cm。BM证实为JAK2V617F-阳性PMF，正常核型，DIPSS评分3（中危-2）。

Fedratinib治疗（300mg 1/日），盗汗快速缓解，6个月后脾明显缩小。14个月后进行性白细胞增高88.2×10⁹/L，18%单核细胞，10%原始细胞，血小板46×10⁹/L，重复BM活检示12%的原始细胞和正常核型，二代测序显示JAK2V617F、ASXL1Q858*和U2AF1Q157P突变，后两个突变在诊断时并不存在。

该患者不满足IWG-MRT标准修订版中的“进展期疾病”或“白血病转化”，应为加速期MF（中位生存不足12个月）。有研究将外周血或BM原始细胞≥10%、血小板＜50×10⁹/L和/或染色体17异常定义为加速期，亦可简化为外周血或BM中有10%-19%的原始细胞。与加速期MF2年死亡率＞80%相关的风险因素包括单倍核型，inv（3）/i（17q）或如下任二：循环原始细胞＞9%、白细胞≥40×10⁹/L、其它不良核型。单核细胞增多与快速疾病进展和生存期缩短相关。

本例患者适合异基因SCT（唯一治愈性手段）。虽然数据有限，但结果表明以往JAK抑制剂暴露并不影响移植结果，甚至有研究表明移植前JAK抑制剂治疗如能获得临床改善，移植后生存更好，复发死亡率减低。

对于不适合异基因SCT患者，可选的治疗方案有限。高于常规剂量的芦可替尼（200mg 2次/日）抗白血病活性有限（CR/CRi率 0-17%）；去甲基因化药物（地西他滨或5-氮杂胞苷）单药治疗加速期或急变期MPN或MDS/MPN的CR/CRi率 14%-24%；芦可替尼+地西他滨治疗加速期或急变期MPN，CR/CRi率 33%，芦可替尼+5-氮杂胞苷的总反应率 50%；芦可替尼+低强度化疗（如低剂量阿糖胞苷）治疗加速期或急变期MPN可短期控制疾病；继续芦可替尼治疗并加用诱导型强化疗可用于急变期MPN，一半患者可成功桥接至异基因SCT；低剂量腹部放疗作为诱导-维持策略也适用于加速期MF，除可缩小肝脾外，还可明显降低白细胞和循环中原始细胞。

本例患者接受了异基因SCT，并一直存活。

53岁女性，表现为体重减少15磅，轻度血细胞减少，6个月后进展为需红细胞输注改善贫血。血红蛋白8.2g/dL，WBC 3.4×10⁹/L（0%原始细胞），血小板143×10⁹/L，脾下缘位于脐水平，BM证实为JAK2V617F-阳性PMF，正常核型，DIPSS评分3（中危-2）。

Momelotinib 300mg 1次/日治疗，12周时脾不可触及，无需输注红细胞，18个月后血红蛋白最高达11.8g/dL。血细胞计数相对稳定4年后，血红蛋白开始下降，血红蛋白6.7g/dL，WBC 5.3×10⁹/L（1%原始细胞），血小板101×10⁹/L，重复BM活检无原始细胞增高或克隆性进展。

根据IWG-MRT标准修订版，患者为疾病复发。区分贫血为JAK抑制剂所致还是MF所致非常必要，本例患者贫血并非药物相互作用、慢性失血、溶血或炎症反应所致，同一药物同一剂量持续应用过程中再次出现进行性贫血，提示为MF加重所致贫血，而非momelotinib相关性骨髓抑制。

改善JAK抑制剂治疗期间出现的贫血很具挑战性，特别是在减低药物剂量后贫血仍未改善时。红细胞生成刺激因子（ESA）、雄激素（如达那唑）和免疫调节剂（如泊马度胺、雷那度胺）+芦可替尼的治疗结果均不理想。

单药强的松（开始剂量0.5-1mg/d）对贫血和/血小板减少有一定的疗效；INCB039110（选择性JAK1抑制剂）能下调炎症因子，可减少输血量；PRM-151也可一定程度地改善贫血；激活素受体IIA型转化生长因子β配体陷阱改善MF相关贫血的作用目前正在研究中。

本例患者momelotinib逐渐减量，末次随访时血红蛋白稳定于7-8g/dL。暂停治疗观察，拟参加临床研究或贫血继续加重时行骨髓移植治疗。

67岁女性，6个月前出现明显疲劳、高热、体重减轻20磅、腹胀和需要输血。血红蛋白5.1g/dL，WBC 106.4×10⁹/L（3%原始细胞），血小板236×10⁹/L，肝脾明显肿大，BM证实为JAK2V617F-阳性PMF，正常核型，DIPSS评分6（高危）。

给予研究中的JAK抑制剂治疗，2-4周后体温缓解，3个月后脾缩小50%，输血频度减少50%。病情稳定1年后发现双侧颈部淋巴结肿大，CT证实双侧颈部部分淋巴结融合并有中心坏死。粗针活检示坏死性肉芽肿性炎伴抗酸杆菌阳性，培养和PCR证实结核分枝杆菌。

感染是MF的主要并发症和死亡原因，发生率3.9%/年，日本研究显示，感染和白血病转化是PMF的死亡首因，JAK抑制剂增加感染风险，与其抗炎和免疫抑制作用相关。

6项JAK抑制剂上市后研究显示，最常见的感染是带状疱疹（8%）、气管炎（6.1%）和尿路感染（6%），最常见的严重机会性感染包括结核、乙肝激活、卡氏肺囊虫感染，其他感染包括隐球菌脑膜炎、进行性多灶脑白质病、弓形体视网膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎、单纯疱疹病毒激活和EBV相关淋巴增殖性疾病。因此，建议JAK抑制剂治疗前应进行感染筛查，治疗期间潜在/隐匿感染也应给予充分治疗、监控再激活，例如对有隐匿乙肝感染患者应给予抗病毒治疗，隐匿结核感染者应给予异烟肼治疗。

可治疗机会性感染是否可继续或重新开始JAK抑制剂治疗，应根据具体情况而定，分枝杆菌感染治疗时要特别注意药物相互作用，利福平可降低血浆芦可替尼水平，但仍可维持治疗反应，这种矛盾的结果可能是由于相对较多的活性芦可替尼代谢物所致。

本例患者在抗分枝杆菌治疗开始后，中断了JAK抑制剂治疗，患者状态持续恶化，不得不住院治疗。

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后，新的治疗策略不能满足临床治疗需求，治疗决定应个体化，尤其是不适合移植患者更应仔细斟酌。下图中的治疗流程可供参考。