CLL可引起淋巴细胞增多、骨髓白血病细胞浸润、淋巴结肿大和脾大。该疾病主要可分为两种亚型：CLL细胞表达未突变免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）和CLL细胞表达突变IGHV，这两种亚型反映了疾病所起源的正常B细胞分化阶段。前者起源于未经生发中心分化的B细胞。而生发中心是淋巴结中B细胞的免疫球蛋白（Ig）可变区基因在免疫反应中进行体细胞细胞高频突变和选择的部位，故无IGHV突变的CLL患者疾病较有突变者更具侵袭性。有IGHV突变的CLL细胞起源于生发中心后的B细胞，并且与正常B细胞在免疫反应中对抗原的反应一样（图1）。需要强调的是，与其他基因中的病理性突变不同，生发中心起源的IGHV高水平体细胞突变是抗体亲和力成熟的自然部分。

图1  CLL细胞起源

不同地理区域CLL发病率不同，东亚地区小于0.01%，欧洲和美国约0.06%。男性发病率为女性的2倍，发病率随年龄增加而增加，中位诊断年龄70-72岁。

基因影响了疾病易感性，一级亲属为CLL者患病风险增加8.5倍。CLL相关的SNPs基因表达的变化也可以促进疾病的发生。

橙剂（Agent Orange）暴露是CLL的风险因素。证据显示，杀虫剂暴露可能也是CLL的风险因素，但关于电离辐射及病毒感染是否可能增加CLL风险的证据有限。流行病学尚无证据证实输血可以传播CLL。无证据显示饮食或生活方式因素可以增加CLL风险。

CLL的基因变化包括染色体改变、突变、miRNA表达的变化和表观遗传学变化。

80%的CLL患者携带以下4种常见染色体改变中的至少1种：13q14.3 (del(13q))，del(11q)，del(17p) 和12三体。

随着大规模测序和全基因组测序的出现，人们对CLL基因异质性有了基本了解，并意识到CLL具有高度的基因变化性（图2）。这些研究观察到重现性的体细胞突变涉及DNA损伤（如TP53和ATM）、mRNA处理（如SF3B1和XPO1）、染色质修饰（如HIST1H1E，CHD2和ZMYM3）、WNT信号通路、Notch信号通路（如NOTCH1）和炎症通路（如MYD88）等通路。

图2  CLL体突变

CLL是第一个被发现与miRNA改变相关的人类疾病，尤其是mir-15a和mir-16-1。

如同其他肿瘤，CLL表观遗传学显示了CLL整体的去甲基化和局部超甲基化。甲基化特征也可以区分临床CLL亚组。这显示出独立于转录因子的表观遗传程序在CLL的发展过程中具有重要作用。

BCR下游导致细胞生存和增殖的主要通路见图3。

图3  BCR受体信号通路和药物作用靶点 

CLL细胞依赖其接受的生存信号，这些信号来源于淋巴组织内其相邻的非肿瘤细胞，称之为肿瘤微环境（图4）。  

图4  CLL微环境

CLL可出现低球蛋白血症，继而导致感染。机制尚不明确，但T细胞起源的免疫抑制因子IL10可能起了一定作用。CLL细胞也表达高水平的PD-L1和PD-L2，从而抑制效应T细胞反应。

CLL的临床表现多样，有些患者可无症状，有些患者可出现劳累、体重下降、盗汗、腹胀、早饱以及低免疫球蛋白引起的频繁感染等。一些患者可出现自身免疫性血细胞减少（如自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜），也可出现淋巴结和肝脾肿大。

初步诊断标准为克隆性CLL B细胞≥5,000/ul,该群细胞往往表达低水平的κ或λ轻链表面免疫球蛋白。经典的CLL B细胞表达CD5、CD19和CD23以及低水平的CD20，缺乏CD10，不表达或极低表达FMC7。CD200有助于区分CLL和套细胞淋巴瘤。此外，＞95%的CLL细胞表达癌胚表面抗原ROR1。

形态学上，CLL细胞为含有致密染色质，胞核较大，少量胞浆且无核仁（图5a）。CLL中常见涂抹细胞，这是由于涂片时淋巴细胞破碎造成的（图5b），CLL细胞可以形态类似幼淋巴细胞，其体积大于经典CLL细胞，且胞核无经典CLL细胞致密，并伴有显著的核仁（图5c），如果血涂片可见＞55%的幼淋巴细胞，则应诊断幼淋巴细胞白血病。

图5  CLL患者血涂片

CLL确诊无需骨髓活检，但也常常进行该项检查。活检可见因成熟淋巴细胞比例增高造成的增生活跃。淋巴细胞浸润骨髓的模式有4种：结节型、间质型，混合型（结节和间质）和弥漫型，后者与疾病进展相关（图6）。

图6  CLL患者骨髓活检H&E染色：a: 间质型（I）或结节型(N)；b：弥漫型

当疑诊淋巴瘤时，通常进行淋巴结活检，可见分化成熟的小淋巴细胞弥漫浸润，取代正常淋巴结结构，同时可见分散、结节样、H&E淡染的假滤泡（图7a），其间富含幼淋巴细胞和副免疫母细胞（图7b）。

图7  CLL患者淋巴结：a: H&E染色显示数个淡然的假滤泡（圆圈内）（20倍）；b.增殖中心（400倍）：代表性淋巴细胞（大箭头），幼淋巴细胞（小箭头）或副免疫母细胞（圆圈内）

目前广泛应用的CLL分期系统包括2个：Rai分期（表1）和Binet分期（表2）。前者多应用于美国，后者多应用于欧洲。两个分期系统分别强调了骨髓功能的重要性，根据是否出现严重贫血和血小板减少识别晚期或高危患者。

表1  Rai分期系统

表2  Binet分期系统

男性、年龄≥65岁、合并症导致的低体能评分等因素均与不良预后有关。 CLL细胞特点如表达未突变IGHV，ZAP70，CD49d（也称整合素α4）或CD38、出现del（17p）或del（11q）、β2微球蛋白＞3.5mg/L、复杂染色体核型、淋巴细胞数目＞50000/ul和/或起病时疾病分期晚。del（17p）常与TP53失活突变相关，对于接受传统化疗的患者，是预后较差的影响因素。

CLL启动治疗的指征包括：疾病相关的贫血或血小板减少（Rai分期III/IV，Binet分期C），症状性淋巴结肿大和/或与疾病活动相关的症状如盗汗、乏力、体重下降或非感染性发热。

不推荐早中期（Rai分期I或II，BinetA或B）的无症状患者进行治疗，除非患者出现疾病进展。疾病进展的证据包括淋巴结倍增时间＜1年，连续体检中出现进行性增大的淋巴结和/或脾。若患者出现贫血或血小板减少，应进行AIHA或ITP筛查，这些自身免疫性的血细胞减少，以及反复和严重感染，都不是启动直接针对CLL治疗的指征。

包括化疗、化学免疫治疗、针对促进CLL细胞生长和/或生产的通路信号靶向药物治疗（如BCR信号和BCL-2）。

化疗

化疗是过去50年以来的治疗基石。嘌呤类似物（氟达拉滨、喷他斯丁或克拉屈滨）和烷化剂（苯丁酸氮芥、环磷酰胺或苯达莫斯汀）。

化学免疫治疗

III期临床试验已证实了抗CD20单抗如利妥昔单抗、阿托珠单抗、奥法木单抗与化疗联合的治疗获益。FDA也批准了奥法木单抗弹药治疗复发或难治CLL。

对于初治的非del（17p）患者，苯达莫斯汀和利妥昔单抗常常联用，治疗有效率较高。氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联用与之可能疗效相当。IGHV突变者接受化学免疫治疗的长期生存优势更佳。

BCR信号通路抑制剂

包括BTK抑制剂，PI3K抑制剂和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂。美国批准了BTK抑制剂伊布替尼用于CLL初始和复发治疗，其缓解率较奥法木单抗更高。PI3K抑制剂包括idelalisib、duvelisib（IPI-145）、TGR-1022和ACP-319(AMG-319)。Idelalisib目前被美国和欧洲批准用于复发CLL治疗。口服SYK抑制剂fostamatinib的I/II期临床实践可以改善患者疾病相关血细胞减少和症状。

上述这些药物在治疗初期都可引起淋巴细胞增多，这是由于趋化因子受体通路被抑制导致CLL从血液至淋巴组织的迁移被抑制而引起的，而非疾病进展的表现。

BCL-2抑制剂

Venotoclax是小分子BH3类似物，抑制BCL-2，可有效诱导CLL细胞凋亡。对于复发和/或难治患者。目前FDA批准其用于del（17p）和复发的患者。

过去使用的评估指标包括部分缓解（PR）和完全缓解（CR）。PR指肿块减小50%，淋巴细胞减少50%，PLT＞100000/ul（或自基线增长50%）或HGB＞11g/L（或自基线增长50%）。CR指血细胞正常，无脾大和淋巴结大，骨髓正常。在BCR抑制剂出现后，新增了PR伴淋巴细胞增多标准，定义为肿块减小50%，持续淋巴细胞增多。

除了CR，CR伴MRD阴性是预测长期PFS和OS的最佳指标。

目前，难治复发的患者多接受过化学免疫治疗，故BCR或BCL-2抑制剂成为了标准的挽救治疗方案，尤其是对于del（17p）的CLL患者。

伊布替尼耐受是临床结局的不良预后因素。

包括合并症和其他疾病风险（感染、自身免疫病并发症、第二肿瘤、幼淋巴细胞转化、Richter综合征、急性白血病和骨髓增生异常综合征）。

目前关于沙利度胺和来那度胺有效性的临床试验正在开展。

尤其对于del（17p）的患者可考虑，但BCR信号通路抑制剂和BCL-2抑制剂的出现使得多数患者更不倾向于移植。

针对CD19的CAR-T治疗研究正在开展，其疗效似乎弱于ALL，这可能是由于CLL患者多为老龄，其T细胞功能本身缺陷造成的，伊布替尼可能可以部分纠正这种缺陷。

目前正在进行的I/II期临床试验尚未显示免疫检查点抑制剂对于复发CLL患者的临床有效性，这可能反映了CLL疾病的高度免疫抑制本质和/或“耗竭”的T细胞表型。

根据白血病细胞生存信号通路的研究结果，进一步探索具有协同效应药物联合治疗，可能会带来更有效的CLL治疗手段。