对于可手术的早期非小细胞肺癌患者，探究合适的辅助化疗方案至关重要。来自广东省人民医院的III期RCT研究中，多西他赛联合卡铂辅助化疗在主要研究终点3年DFS上略优于新辅助化疗，但在5年OS以及II-IIIA的亚组分析中辅助化疗的获益趋势未达到统计学差异。同时在复发模式分析中，发现辅助治疗较新辅助治疗更能够减少远处转移。尽管样本量有限，但本项研究为IB-IIIA期NSLCC患者辅助化疗和新辅助化疗的选择提供了一定的循证医学证据。此外，在基于AJCC6分期中 IB期（T2N0M0）的NSCLC患者真实世界数据的回顾性研究中，尽管全组OS上辅助化疗优于非辅助化疗组，但辅助化疗组和非化疗组的组间存在年龄、CCI评分（合并症评分）、病理类型与肿瘤大小上的不平衡。该项研究提示辅助化疗未能为IB期患者（包括>4cm肿瘤）带来生存获益。

在关于免疫治疗联合化疗用于术前新辅助治疗的研究中，ASCO上两项研究及NEJM近期发布的文章中均表明患者无论对免疫单药还是免疫联合化疗均有很好的耐受性。同时早期患者接受免疫治疗较晚期患者可能会有更高的获益率，而联合治疗可能较单药更具有潜在优势。

免疫治疗联合放疗已经成为肺癌最新的研究热点。2018年ASCO公布的LUN14-179研究中，对于不可切除的III期非小细胞肺癌患者，同步放化疗后应用pembrolizumab进行免疫巩固治疗较历史对照明显提高至无远处转移的时间（TMDD）及PFS，同时安全性亦有保证。而对于不能手术切除的III期NSCLC患者，ASCO上相关研究也证明nivolumab联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC安全可耐受，为将来同步放化疗联合免疫治疗提供初步的证据。同时晚期NSCLC行SBRT后pembrolizumab较pembrolizumab单药治疗PFS和OS均明显提高，ORR增加一倍，毒副作用无增加。

目前联合SABR+免疫治疗I期及部分II期或肺内转移患者以及同步放化疗+免疫治疗局部晚期NSCLC患者的临床治疗刚刚开展，将进一步为放疗联合免疫治疗提供证据支持。

来自日本的SBRT治疗可手术T1N0M0期NSCLC的Ⅱ期研究中，10年的长期观察显示SBRT治疗可手术I期患者疗效可媲美外科手术疗效，OS达到76.5%。然而来自美国的针对老年患者（>65岁）的大样本回顾性病例对照研究显示，无论是中位生存期还是生存率，手术治疗均优于SBRT，这一结果与日本的研究相悖。I期NSLCL行SBRT疗效有待进一步随机分组研究。

术后放疗方面，基于SEER 18数据库的回顾性分析显示，NSCLC行术后放疗降低生存，辅助化疗改善生存。术后放疗对N2化疗组影响不大。但仍需要进一步随机分组试验。对于老年患者，研究表明老年IIIb期NSCLC患者同步放化疗疗效优于化疗。同时老年非鳞癌放疗同步PEM较同步PAC疗效好，肺炎发生率低。

2018年ASCO上免疫治疗已成为最热门的研究领域。关于Pembrolizumab单药治疗的KEYNOTE-042研究中，相较含铂化疗方案，Pembrolizumab一线治疗伴PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%的无EGFR敏感突变或ALK融合基因的晚期/转移性NSCLC患者，可显著提升OS。但PD-L1高表达人群获益更明显，同时PFS未能表现出明显获益。而Pembrolizumab较含铂化疗方案对于低PD-L1表达人群的优越性尚存争议。

对于Pembrolizumab联用化疗治疗NSCLC，KEYNOTE-189以及KEYNOTE-407分别证明了一线Pembrolizumab+培美曲塞和铂类治疗非鳞型无EGFR突变或ALK融合的NSCLC患者，以及一线Pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期/转移性肺鳞癌患者，均较相应化疗组有明显优越性，且无需考虑PD-L1表达。

IMpower150研究则首次探究了Atezolizumab+化疗+贝伐珠单抗四药联合一线治疗非鳞型NSCLC的表现。结果显示四药联合较化疗+贝伐珠单抗组PFS获得延长，并具有统计学意义。同时在关键亚组EGFR突变/ALK融合人群以及基线肝转移人群中亦观察到临床获益。为非鳞型NSCLC患者提供了一种新的治疗模式。

CheckMate 227研究则表明对于Nivolumab一线联合ipilimumab，TMB较PD-L1表达量与免疫治疗疗效有更好的相关性，提示TMB或许是除PD-L1表达外另一个重要的生物标志物。

对于EGFR敏感突变的肺癌患者的治疗方案选择至关重要。NEJ009探究了吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。在PFS1（至第一次出现疾病进展的时间）上联合治疗明显优于单药靶向治疗，联合治疗与单药治疗在PFS2（联合治疗组：PFS1=PFS2；单药靶向治疗组：PFS2=至第一次出现疾病进展的时间+更换全身化疗后再次出现疾病进展的时间）上也是相当的，并且疾病进展后联合治疗组转移器官受累及肿瘤负荷增加的情况也优于单药组。总生存期上联合治疗组中位OS达到52.2m，明显优于单药治疗组的38.8m。但第一期进展后的生存期两组间无明显差异，说明尽量延迟PD1的发生时间对改善EGFR突变患者生存尤其重要。

对于第二代EGFR-TKI药物Dacomitinib，ARCHER 1050研究表明Dacomitinib相比吉非替尼显著提高PFS和OS，同时Dacomitinib对于21外显子L858R突变亚组以及亚裔患者亚组具有更好的疗效。对于耐药后治疗，Dacomitinib进展后使用第三代EGFR TKI患者的中位OS为36.7个月。因此Dacomitinib应被考虑作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的新的一线治疗选择。

NEJ 026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄罗替尼的首个III期临床研究。贝伐珠单抗联合厄罗替尼治疗组中位PFS长达16.9m，优于单药治疗组的13.3m。与ARCHER 1050研究类似，19外显子缺失突变亚组中联合治疗组与单药治疗组并未显示统计学差异，但21外显子L858R突变亚组中，联合治疗组能明显提高PFS。这一研究的中位OS尚未成熟。这一研究证明：贝伐珠单抗联合EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者新的选择之一。

2018年作为中国肺癌免疫治疗的元年，国内外多个免疫治疗的药物即将通过审批，但在临床应用中，对于免疫治疗相关不良反应的管理也同样重要。免疫相关不良反应是免疫系统产生的非特异性的反应，可能影响到所有的组织器官，但在目前的临床研究中，免疫治疗单药治疗安全性明显优于化疗。今年年初发表的NEJM阐述了部分可能存在的机制，如活化的T细胞攻击我们的正常组织，预先存在的抗体水平升高，炎症因子的水平升高等等，但总体irAE发生率较低，大部分为1/2级。由于作用机制不同，不同的免疫检查点抑制剂所导致的副作用也会有所区别。针对CTLA4通常导致的不良反应与多系统多器官相关，可能是由于其作用于免疫反应的初始阶段有关。PD-1单抗则更多表现为器官特异性的副作用。在2017年，ESMO与NCCN陆续发布了免疫治疗的毒性管理指南。其中包括以下五个方面。大多数irAE可以通过暂停给药或使用皮质类固醇激素控制并逆转，而irAE恢复之后，可考虑重新开始免疫治疗，但需要密切观测irAE的再次发生。

今年的AACR与ASCO逐渐开始了免疫联合化疗的时代，在联合用药的情况下，irAE需要重新进行评估。

肿瘤的发生发展需要克服两个障碍：细胞的生长抑制及外在的环境抑制。肿瘤通过突变获取生长能力，通过免疫逃逸得以避免被清除，通过新生血管来获取养份。肿瘤的免疫逃逸核心部分仍在于肿瘤，其免疫微环境是一个连续变化的动态过程。

肿瘤可通过不同的途径促使变异逃逸的发生：1、新抗原：通过β微球蛋白的缺失和调整MHC分子的表达来减少抗原的有效递呈；2、消除树突状细胞的活化，上调CD47蛋白的表达来避免巨噬细胞的吞噬；3、促进抑制性分子的表达，导致T细胞耗竭的发生。

肿瘤微环境中效应T细胞与肿瘤细胞的代谢周期与类型非常接近，因此还存在着对于生长资源/养份的抢夺战。基于多重因素的考虑，将免疫微环境分为以下三种：1:炎症性微环境：特点在于肿瘤浸润淋巴细胞及促炎因子较多；2.免疫沙漠型微环境，没有任何免疫细胞的存在；3.免疫排斥性微环境，免疫细胞聚集在肿瘤的边缘，而在肿瘤内部较为缺乏。

 抗血管生成治疗在一定程度上改善淋巴细胞的浸润情况，而化疗/放疗对肿瘤细胞的杀伤也有助于新抗原的释放从而导致免疫系统的激活，促进对肿瘤的抑制。

尽管免疫治疗的药物与研究日新月异，但目前阶段对免疫治疗的疗效预测仍不尽如人意。PD-L1表达及TMB作为研究较为集中的两类生物标志物得到了最多的重视，但这两项指标均基于组织标本才可进行检测，那么如何通过液态活检来尽可能的反应免疫治疗的疗效，显得尤为重要。2017年CCR上发表的一项小样本（N=69）研究，基于血液中ctDNA的变异数目（VUS）来预测免疫治疗的疗效。研究发现，VUS（不明意义的DNA变异）大于3的人群，其PFS及OS均有所提高。2017年ESMO公布了一项基于Foundation One(394基因)的bTMB研究。该研究将POPLAR与OAK研究的数据进行了合并，分别以10，16，20作为bTMB的cut-off值，复发/死亡风险都是显著降低。今年在ASCO上公布了同样的方式用于前瞻性预测一线免疫治疗疗效的研究。虽然因样本量较小未能达到统计学差异，但其预测获益的趋势仍然明显。

早期疗效预测以决定后续免疫治疗的使用同样重要。2017年Annals of Oncology发表了一项研究，使用ctDNA来判断黑色素瘤的免疫治疗获益情况。纳入的患者携带（BRAF/NRAS/KIT）基因变异。76例患者纳入分析，分为三组：A、基线ctDNA未检测到基因变异；B、基线ctDNA检测阳性，但12周的治疗后转阴，C、ctDNA中基因变异持续阳性。研究发现，前两组的疗效明显优于C组。

36例患者中仅有7例出现了PD，但后续研究发现，这7名患者均为脑转移患者，提示ctDNA的检测由于血脑屏障的存在，不能很好的反应脑部病灶的基因情况。因此，通过ctDNA的检测方式，早期进行疗效预测效果显著。

如何在免疫治疗的过程中鉴别真性与假性进展同样是临床实践的重点问题之一。2018年JAMA Oncology的一项研究发现，9例出现假性进展的患者，其外周血ctDNA均在基线的基础上转阴或降低，而真性进展的患者其ctDNA的基因异常均持续阳性。对于利用外周血来进行真假性进展的判别有一定的提示作用。

本论坛旨在探讨肺癌治疗领域的最新进展、研究热点与发展趋势，以促进京津冀地区肺癌多学科诊治，跨学科交流，搭建肺癌治疗多学科合作的平台。因篇幅有限，无法对所有讲者及内容均以展示，摘选其中部分内容以供分享。

最后再让我们回顾一下大会现场吧。

部分专家大合照

座无虚席大会场

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