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EGFR耐药机制汇总图

上期，我们分享了EGFR耐药机制与药物影响一代/二代EGFR TKI耐药机制（上）——耐药机制与药物影响。

在本期，我们将继续分享余下的部分，即基于不同耐药情况下的处理原则。

评估临床表现

关于TKI耐药，针对其临床表现，可分为3种临床亚型：1. 系统性或多部位进展；2. 寡进展（≤3个部位进展）；3. 孤立性CNS进展。

在频率方面，大部分患者表现为系统性进展（60%~70%），其中大部分在原发部位；少部分表现为寡进展（20%~25%）或孤立性CNS进展（0~15%）。

 颅外进展处理原则

针对颅外进展，基于其病情发展速度而划分。

惰性/无症状性缓慢进展包括寡进展和无症状的惰性模式的缓慢进展；进展较快的系统性进展则包括了其余部分。

惰性/无症状性缓慢进展：

多部位进展：

可以尝试继续使用EGFR TKI，暂不更换新型的系统性治疗。因此，在ASPIRATION临床实验（JAMA Oncol, 2016）中，才有了出现颅外RECIST进展下的继续一线TKI治疗，并将进一步的挽救治疗推迟了3.1月。值得注意的是，有研究发现，有约20%的此类缓慢进展的患者，继续服用TKI长达12月以上，才开始接受新型的系统性治疗。其中，总体缓解到复发时间更长者、表现为缓慢进展者、以及无胸腔外进展者，为此类治疗决策的适宜人群。

在无症状性进展的人群中，对于那些T790M突变阴性者，可以继续EGFR TKI，并将其视为二线化疗的替代治疗；而对于那些T790M突变阳性者，则可以转用Osimertinib。

寡进展：

对这些患者，可以针对那些进展部位尝试使用积极的局部治疗（放疗或手术），当然，继续使用原EGFR TKI也可接受。有研究指出，在此类患者中，开展高度选择性的局部治疗可以在系统性治疗的基础上，延长超过10月的生存，具有很好的治疗效果。

进展较快的系统性进展：

对于此类患者，需要停用原治疗方案，采用二线的系统性治疗，并基于耐药机制T790M是否突变决定进一步治疗。对于T790M突变阳性人群，采用Osimertinib进一步治疗；对于T790M突变阴性人群，则转而采用以铂类为基础的化疗。需要注意的是，在EGFR TKI耐药以后，在采用二线化疗基础上，联用EGFR TKI无法进一步改善预后（IMPRESS研究结果）。

颅外进展处理原则汇总图

颅内进展处理原则

CNS治疗评估需要同时考虑4个因素：神经症状、CNS受累范围、既往颅脑放疗病史、及系统性疾病是否得到控制。

系统性疾病未控的处理方法可参照颅外进展处理原则。

颅内进展，可根据是否出现神经系统症状分为无症状性CNS进展和症状性CNS进展。

总体而言

推荐对于孤立的CNS进展采用局部治疗，而在局部治疗后继续使用EGFR TKI治疗。有研究指出，采用此类方式使得一部分患者的颅进展推迟了6~10月。少数的研究也报道过通过单纯继续使用EGFR TKI就使得进展性脑转移或脑膜转移获得CNS缓解。

在具体实施方案方面

针对既往没有接受过局部治疗的CNS进展，均可推荐进行局部的CNS治疗及继续原方案的EGFR TKI治疗（无症状性寡CNS进展患者，如T790M突变阳性，则可直接尝试Osimertinib，而将局部治疗延后执行）。

针对既往曾经接受过局部治疗的CNS进展，如果局部治疗可行，仍可以推荐尝试局部CNS治疗及继续原方案的EGFR TKI治疗；但如果局部治疗不可行，则应该尝试参加临床试验、Osimertinib治疗如果T790M突变阳性、或大剂量脉冲式的TKI给药。

颅内进展处理原则汇总图

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