2018晚期NSCLC管理模式

对于新诊断的晚期NSCLC，首先应明确患者的组织学类型：非鳞癌或鳞癌。对于非鳞癌NSCLC患者，靶向治疗是重要的手段，因此，相应的基因检测不可或缺。目前推荐必须进行检测的基因包括：EGFR，ALK，ROS1，MET和BRAF。很多癌症中心已经开始采用更广泛的基因panel检测，这一检测模式可以发现相对罕见但潜在可靶向的基因变异，预计将很快发展为临床常规。

多见于腺癌，非吸烟女性，约占所有NSCLC的15%（来自西方人群的统计数据）。目前，厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼已经获批用于EGFR突变患者的一线治疗，在与标准化疗头对头比较的III期研究中，EGFR TKI显著延长患者的PFS。然而，大多数的患者在治疗9-11个月后会发生耐药，最常见的耐药机制为EGFR exon20 T790M突变，约占耐药患者的一半。对于这些患者，二线使用奥希替尼可以显著延长PFS，降低中枢神经系统（CNS）转移风险。近期，III期FLAURA研究结果显示，在合并EGFR常见突变的患者中，奥希替尼对比厄洛替尼或吉非替尼用于一线治疗，可以进一步显著延长PFS。然而，目前OS数据尚未成熟。目前，可考虑使用奥希替尼一线治疗EGFR突变患者，尤其是合并CNS转移的患者。

ALK重排在肺腺癌患者中的发生率约为5%，多见于年轻，轻度吸烟或非吸烟患者。克唑替尼是第一个获批用于ALK阳性患者的靶向药物。对于ALK阳性患者的一线治疗，虽然克唑替尼仍然是推荐的一线用药，但近期发布的J-ALEX研究显示，alectinib对于克唑替尼用于既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，可以显著改善PFS，且alectinib显示出更好的CNS穿透性。对于一线接受克唑替尼治疗后耐药的患者，可选用brigatinib或aletinib用于二线治疗，这两个药相比于另一获批的二线用药（ceritinib），可以更好的穿透血脑屏障。

虽然目前靶向治疗的发展迅速，且研究结果令人兴奋，但大多数患者最终都会出现耐药。此外，目前非鳞癌患者中最常见的KRAS突变仍然缺乏有效的靶向药物。其他的一些少见突变，如ROS1，MET，RET和ERBB2/HER2和NTRK融合，这些驱动基因比较罕见，但临床常规检测非常有必要，因为已经有高效的靶向治疗药物。

对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC，靶向治疗进展的驱动基因阳性患者，以及鳞癌患者，治疗选择包括免疫检查点抑制剂和含铂双药化疗。鳞癌患者中虽然也发现一些驱动基因，如FGFR1，PDGFR和PIK3CA，但FDA没有获批相应的靶向治疗药物，因此携带这些驱动基因的患者，治疗模式与野生型人群相同。

推荐所有晚期肺癌患者，常规在基线时进行PD-L1表达检测。目前，已经有多个研究显示，肿瘤细胞或免疫细胞高表达PD-L1（IHC法检测）预示免疫检查点抑制剂治疗的疗效更好。此外，Pembrolizumab仅获批用于PD-L1表达>=50%，且EGFR/ALK阴性患者的一线治疗。目前，在耶鲁癌症中心，所有患者常规进行PD-L1检测。但对于EGFR突变或ALK重排的NSCLC，不推荐一线接受免疫检查点抑制剂治疗，因为这类患者的获益有限。对于PD-L1表达<50%的患者，一线治疗应该选用含铂双药化疗。对于非鳞癌患者，我们更倾向于选用培美曲塞铂类方案，虽然其疗效与紫杉醇或吉西他滨相当，但患者的耐受性更好。研究显示，在非鳞癌患者中，化疗联合贝伐珠单抗可以一定程度上改善特定人群的OS，但对于年龄>75岁的患者，通常避免使用贝伐珠单抗，一方面因为患者没有获益，此外，毒副作用明显。鳞癌患者，我们通常选择铂类联合紫杉醇或吉西他滨，但合并外周神经病变的患者，应该避免选用紫衫类。

一线治疗进展后的患者，免疫检查点抑制剂单药治疗仍然是非常合适的二线治疗用药，相比于二线化疗，可以显著改善患者的OS。目前，PD-1抑制剂nivolumab，pembrolizumab和PD-L1抑制剂Atezolizumab对比多西他赛用于鳞癌和腺癌患者二线治疗均显示出生存获益。在我们癌症中心，3种药物均使用过，免疫相关的不良事件发生率，3个药物没有太大差别。总体而言，免疫检查点抑制剂用于不加选择的NSCLC患者，ORR约为20%。目前，一些研究正在探索联合用药物，如IO+IO，IO+化疗以期提高疗效。II期KEYNOTE-021研究显示，免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善ORR。在这一随机，开放的II期研究中，123例初治的IIIB/IV期非鳞NSCLC患者随机分配接受卡铂培美曲塞联合或不联合Pembrolizumab治疗。主要研究终点为ORR，化疗联合Pembrolizumab组对比单纯化疗，显著提高ORR（55% vs 29%，95%CI：9%-42%；P=0.002）。目前，中位随访时间仅为10.9个月，两个治疗组未观察到OS的差异。值得一提的是，对于PD-L1表达<1%的患者，Pembrolizumab联合化疗的ORR可以达到57%，这就提示，IO+化疗可以弥补PD-L1低表达导致的疗效受限。尽管这一研究只是一个小样本量的开放研究，但我们认为，对于PD-L1表达<50%的非鳞NSCLC患者，可以考虑一线接受Pembrolizumab联合培美曲塞卡铂治疗。目前，这一联合方案已经获得FDA批准。

另外值得一提的是，从患者诊断为晚期NSCLC开始到任何一次疾病进展，都应该考虑参加临床试验。同时，我们强烈推荐从患者诊断开始，就应该有姑息治疗团队的参与，这将有助于改善患者的总生存，并为其提高更好的支持治疗。

过去20年，晚期NSCLC的治疗取得了重大的进展。展望未来，随着我们对NSCLC生物学行为的进一步了解，将有助于我们更好的应用多学科手段来攻克肺癌。