记得曾经听到病理医师说过一句话“镜下看着这个标本像有EGFR突变”，当时觉得纳闷，这是怎么看出来的。最近读到几篇文章终于帮我解了豁，原来肺癌中不同的驱动基因除了临床病理特征还都有独特的组织形态特征（histopathological features）。

EGFR突变除了最常见于女性不吸烟的腺癌患者中，还有哪些组织形态特征呢？研究显示，EGFR突变常见于乳头状(papillary)、微乳头状(micropapillary)、腺泡样(acinar)及胚层状(lepidic)的组织形态中，具有鞋钉样细胞{hobnail cell type}及核内包涵体(intranuclear inclusion)^[1]。如下图所示：

KRAS基因也是NSCLC患者的驱动基因，其突变常见于吸烟的腺癌患者中。研究显示：KRAS突变的组织学特征以实性组织(solid histology)及肿瘤浸润性炎性细胞（tumor-infiltrating inflammatory cells）为主^[2]。

KRAS及EGFR的区别如下图所示：纵坐标代表不同突变类型肿瘤中各组织形态的量。

从图中可以看出，KRAS突变的肿瘤中不存在胚层及细支气管肺泡癌组织形态（lepidic/bronchioloalveolar )，EGFR突变的肿瘤中不存在实性组织类型（solid)，如图中红圈所示。而KRAS及EGFR突变均可存在于乳头状、微乳头状、腺泡状及混合类型的组织形态中。

NSCLC中的另一个驱动基因，ALK融合，主要发生在年轻的不吸烟的腺癌患者中。研究显示：发生ALK融合的肿瘤组织形态学特征主要为具有印戒细胞(signet ring cell)或肝样细胞(hepatoid tumor cells)，呈筛状形态(cribriform patterns)，分泌黏蛋白(mucin production)^[3]。如下图所示：

ALK阳性及ALK阴性组织形态学对比如下表所示：

这就是为什么病理医师通过镜下细胞形态就可以说出像是有某基因突变的原因了，相信大家看到这些的同时也能感受到病理的伟大之处，但也如文章中所说，形态学筛选不能作为唯一指导用药的标准，还需要结合分子检测来进一步确定基因的突变状态，以给予患者更精准的治疗方案。