肖扬

主任医师，教授，硕士生导师

南方医科大学、中山大学兼职教授
海南省肿瘤医院血液科学科带头人、广州中医药大学附属金沙洲医院血液科首席专家、上海斯丹赛生物技术有限公司首席医学官
全军科委会血液病专业委员会副主任委员
亚太医学生物免疫学会副会长兼血液病分会主任委员
中国医药质量管理协会干细胞与精准医疗质量管理分会副会长
广东省抗癌协会血液病分会&细胞生物治疗专业委员会副主任委员
广东省免疫学会血液学分会副主任委员

肖扬教授：2017年ASH会议上，CAR-T治疗仍然是热点话题之一，大会共有140多篇与CAR-T相关的摘要（Abstracts）和口头报告（Oral）,6个相关的education版块，另还有一个CAR-T Special Session专场。2017年美国FDA批准了CAR-T作为儿童复发/难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）以及难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)的治疗方法之一，这是细胞疗法第一次被美国FDA批准，具有里程碑意义。

此次ASH会议在CAR-T治疗方面关注的焦点在于：（1） 如何在较高的完全缓解率（CR）前提下，尽可能提高其无病生存率（EFS）；减少疾病复发以及19CAR治疗复发后的策略；
（2） 如何防治CART治疗相关并发症，降低其治疗风险。

在CAR-T治疗的复发管理方面，预处理方案的改良、CAR-T治疗后的桥接治疗（例如桥接骨髓移植等）以及多种CAR-T的联合治疗（例如抗CD19的CAR-T与抗CD22或抗PD-1与CAR-T进行联合）成为降低复发的主要研究方向。对于抗CD19 CAR-T治疗后复发的患者，本届ASH有报道采用抗CD22的CAR-T进行桥接治疗，其完全缓解率（CR）仍达73%。

在并发症的控制及安全性方面，如何预防及治疗细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T研究所关注的焦点，也是亟待解决的问题之一。CRS主要表现为毛细血管渗漏导致的多器官损害，严重者可出现脑水肿、肺水肿、心脏衰竭、肝肾功能损害、促凝血功能障碍等，甚至可引起死亡。在降低CAR-T的细胞因子释放综合征（CRS）方面，主要通过生命体征观察、实时细胞因子检测及体内CART细胞扩增速度检测等一系列措施进行CRS的监测并及时采用白介素6单抗及激素干预，使其并发症处于可控范围内，在CART治疗风险管控方面，来自MD Anderson 的Elizabeth J. Shpall 教授将MD Anderson的经验和做法做了一个详尽的介绍和分享。

肖扬教授：在多发性骨髓瘤（MM）的CAR-T治疗方面，既往的CD19CAR疗效并不令人满意。但在今年ASH上，抗以BCMA为靶点的CAR-T研究取得了较为成功的疗效。尤其是中国苏大附一的一项临床研究，通过采用CD19CAR与BCMACAR的序贯联合治疗，使入组的10例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者全部出现治疗反应，ORR为100%，而且毒副反应轻微可控，这是在CART技术在骨髓瘤领域较为突出的一项研究进展，结合之前国际上多项BCMACAR对难治复发多发性骨髓瘤的临床研究结果，多发性骨髓瘤有可能成为下一个被FDA批准的适应症。

肖扬教授：ASH是一个全球顶级的血液学领域的学术会议，其对于实体瘤的CAR-T报道并不多。但从我们了解到的情况来看，CAR-T治疗在实体瘤领域也在积极开展研究，比如甲状腺癌、乳腺癌等领域。但相较于血液肿瘤而言，CAR-T治疗在实体瘤中的研究难点在于靶点的寻找，实体瘤的抗原特异性不强，因此截止目前为止，实体瘤中CAR-T治疗研究困难重重，其研究进展并不显著。

肖扬教授：目前而言，无论抗CD19的CAR-T对于难治/复发急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）以及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，还是抗BCMA的CAR-T对于难治/复发多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗等，均主要针对于难治/复发的患者。当这部分患者发展到需要采用传统的二线或三线药物治疗时，其缓解率一般不到20%，而CAR-T治疗可使其获得60%-90%的高缓解率，进而桥接骨髓移植或其它药物治疗，使这部分患者有长期生存的机会。从这方面而言，CAR-T治疗的地位毋庸置疑。至于将来CAR-T治疗能否往前推至一线或二线，或者作为更好的缓解手段，甚至作为根治手段，这其中仍有较多问题需要解决，例如：如何提高CAR-T治疗的无病生存时间、减少复发；如何减少和控制并发症；如何与其它治疗手段桥接等等，这需要更多的临床研究来解决。

最后大家关注的一个问题是费用，目前CAR-T治疗仍是通过采集患者自身外周T细胞进行体外病毒转染、基因编辑及扩增的个体化治疗，其制备成本及治疗价格非常昂贵。美国批准的抗CD19CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病及弥漫大B淋巴瘤的费用分别为47.5万美金、37.5万美金，这是绝大多数患者特别是国内的患者几乎是难以承受的。在这次会议上，我们欣喜的看到许多研究机构已关注到这个问题，并已开始探索通用型CAR-T（off-the-shelf)的研发，即通过敲除引起排斥反应的基因（MHC限制），以健康人来源的T细胞取代患者来源的T细胞经编辑扩增后输注给患者，这将大大降低CAR-T制备成本，目前这一技术已完成了细胞实验和动物实验，临床研究结果值得期待。在国内也有近百家机构致力于CART的研发并取得较好的临床研究结果，如南京传奇的BCMACAR针对多发性骨髓瘤的研究、上海斯丹赛的CD19CAR针对难治复发急性B淋巴细胞白血病的多中心临床研究等均取得了较好的结果，疗效媲美已在美国上市的Novartis公司 Kite公司结果。2017年底中国已将CAR-T治疗纳入国家食品药品监管局（CFDA）作为药品进行注册管理。目前已有多家企业递交申请以批准其CAR-T的注册临床研究，至于价格目前尚无法进行预估。

如果以上的问题可以得到较好的解决，那么CAR-T在肿瘤治疗领域，尤其是在B淋巴细胞白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面将具有良好的临床应用前景。

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