全球范围内，晚期NSCLC在癌症相关死亡中排名第一。既往，多西他赛是晚期NSCLC的标准二线治疗，然而其疗效有限，毒副作用却很大。免疫检查点抑制剂的出现，已经替代多西他赛成为晚期NSCLC新的二线或以上标准治疗。探索可以预测晚期NSCLC接受免疫检测点抑制剂治疗的疗效预测因子，从而筛选最可能获益的人群一直是研究的热点。目前，在晚期NSCLC和其他肿瘤中，肿瘤细胞上PD-L1的表达水平是最可靠的疗效预测标志物。尽管在NSCLC患者中，观察到PD-L表达和免疫检查点抑制剂疗效之间的线性关系，但在PD-L1低表达或不表达的患者中，仍然存在能够从免疫治疗中获益的患者。目前，在NSCLC中已经获批或正在进行研究的4个PD-1/PD-L1单抗，均要求检测PD-L1表达作为伴随诊断。但目前各个单抗均有其各自独立的检测方法和阳性cut-off值，限制了PD-L1 IHC检测作为临床常规检测。鉴于此，IASCLC已经着手进行了一些研究来解决目前的困境，如开展了Blueprint项目，检测4个PD-L1表达检测方法的一致性。其中，3个抗体（22C3，28-8和SP263）显示出很高的一致性，提示这些检测方法的结果可以通用。

在这一荟萃分析中，我们探寻免疫检测点抑制剂用于晚期NSCLC二线或以上治疗时，患者常规的临床分子特征能否帮助我们寻找免疫治疗的优势人群。因为在单个的临床试验中，并没有根据患者的临床特征来进行设计，可能没有足够的效能去发现不同亚组患者接受免疫治疗的疗效差异。因此，我们进行了这一荟萃分析，以OS作为主要终点，探索患者的分子临床特征对疗效的预测作用。

系统性检索了免疫检查点抑制剂对比多西他赛用于晚期NSCLC二线治疗的随机对照临床试验。提取研究中既定亚组分析中OS的HR和95% CI：EGFR突变状态（突变 vs 野生），KRAS突变状态（突变 vs 野生），吸烟状态（从未吸烟 vs 既往吸烟），年龄（<65岁 vs ≥65岁），PS评分状态（0分vs 1分），组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）和中枢神经系统转移状态（有 vs 无）。

如下图1所示，共5个研究符合入组标准，5个研究的患者特征和治疗总结见下表1. 5个研究共入组3025例患者。

图1. 研究入组流程图

表1. 入组患者的临床特征

纳入5个研究总共3025例患者，随机接受免疫检查点抑制剂（nivolumab 427例[14.1%]；pembrolizumab 691例[22.8%]；atezolizumab 569例[18.8%]）或多西他赛（1338例[44.2%]）。在ITT人群中，对比化疗，接受免疫检查点抑制剂治疗降低了31%的死亡风险（HR=0.69；95%CI 0.63-0.75；P<0.001）。

根据EGFR和KRAS突变状态进行亚组分析：共2261例（74.7%）患者可以评估疗效，其中4个研究的入组患者EGFR突变状态已知。在EGFR野生型的患者中（共1990例[88.0%]），汇总HR为0.67（95%CI:0.60-0.75; P<0.001）。在EGFR突变的患者中（共271例[12.0%]），汇总HR为1.11（95%CI:0.80-1.53; P=0.54），如下图2A所示。

图2A. 根据EGFR突变状态进行疗效分析

3个研究患者的KRAS突变状态已知，其中可评估疗效患者519例（17.2%）。在KRAS野生型的患者中（共371例[71.5%]），汇总HR为0.86（95%CI:0.67-1.11; P=0.24）。在KRAS突变的患者中（共148例[28.5%]），汇总HR为0.65（95%CI:0.44-0.97; P=0.03），如下图2B所示。

图2B. 根据KRAS突变状态进行疗效分析

研究中进一步根据患者的临床特征进行亚组分析，结果显示患者的临床特征于治疗的疗效无关。

1.患者的吸烟状态与疗效的关系：4个研究患者的吸烟状态已知，共1963例（64.9%）患者可以进行疗效评价，在有吸烟史（目前或既往）的患者中（1663例[82.2%]），汇总的HR为0.69（95%CI：0.62-0.78；P<0.001）。在从未吸烟的患者中（330例[16.8%]），汇总的HR为0.79（95%CI：0.60-1.05；P=0.07）。

2.年龄与疗效的关系：<65岁，HR=0.71；>=65岁，HR=0.85。

3. PS评分与疗效的关系：0分，HR=0.68；1分，HR=0.68；性别：女性，HR=0.70；男性，HR=0.69。

4. 组织学特征与疗效的关系：其中2921例（96.6%）的患者可以进行疗效评价，鳞癌患者（813例[27.8%]），汇总HR=0.67；95%CI：0.57-0.80；P<0.001；非鳞癌患者（2108例[72.2%]），汇总HR=0.70；95%CI：0.62-0.78；P<0.001。

5. 有无中枢神经系统转移与疗效的关系：有或无中枢神经系统转移的患者接受免疫治疗的疗效没有统计学差异。在没有CNS转移的患者中（1534例，90.9%），汇总HR=0.71；95%CI：0.63-0.80；有CNS转移的患者中（153例，10.0%），汇总HR=0.76；95%CI：0.52-1.12；P=0.39。

这一荟萃分析显示，接受免疫检查点抑制剂对比多西他赛用于晚期NSCLC二线或以上治疗，可以显著降低31%的死亡风险。对于EGFR野生型的患者而言，接受免疫检查点抑制剂治疗OS有明显获益，但对于EGFR突变型患者，接受免疫检查点抑制剂治疗相比于多西他赛有OS更差的趋势（汇总HR=1.11；P=0.54）。因此，这一研究提示，EGFR突变状态可以预测免疫检查点抑制剂的疗效，而KRAS突变状态还不足以推荐作为免疫检查点抑制剂治疗的疗效预测指标（突变型和野生型患者的OS获益没有统计学差异）。此外，年龄、性别、PS评分（0分或1分）也不足以预测患者接受免疫检查点抑制剂治疗的生存获益。