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【WCLC 2017】赵军教授点评:全面基因组测序用于临床常规检测及探索新的生物标志物

临床医学

1970-01-01      

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编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

靶向治疗的应用显著改善了晚期NSCLC患者的总生存,数据显示,接受靶向治疗的晚期NSCLC患者中位总生存期可以达到39个月甚至更长,然而对于驱动基因阴性,没有接受过靶向治疗的晚期NCSLC患者,预后仍然较差。随着基因检测技术的发现和在临床的应用,我们发现,很多常见驱动基因阴性的患者,可以通过二代测序(NGS)来发现潜在的治疗靶点,此外,NGS检测还能够提供肿瘤突变负荷(TMB)和MSI(微卫星不稳定)状态等信息,从而预测患者接受免疫治疗的疗效。Foundation Medicine(以下简称FMI)针对实体瘤的全面基因组测序(CGP)产品可一次检测315个基因,同时还可以提供TMB(肿瘤突变负荷)及MSI信息,此外,FMI还针对血浆样本建立的检测平台。CGP检测在发现新的治疗靶点,探寻耐药机制及预后生物标志物等方面提供了重要信息。在本届的WCLC会议上,报道了众多相关研究,采用FMI CGP (Comprehensive Genomic Profiling, 全面基因组测序) 检测靶向治疗或免疫治疗耐药的患者,探寻潜在的耐药机制,指导后续治疗。以下汇总CGP用于临床常规检测及探索新的生物标志物的研究进展。

#8529. 来自真实世界的数据分析:FMI开发的CGP检测平台在美国晚期NSCLC患者中的应用

NSCLC是最常见的肺癌类型,占总体人群的85%。目前,采用基因测序已经发现晚期NSCLC患者多个治疗靶点,如EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1和RET,并有相应的靶向药物可以使用。二代测序(NGS)平台可以帮助我们明确患者的基因组学特征,为制定治疗方案提供重要信息。FMI开发的全面基因组测序(CGP)检测平台可以全面了解肿瘤患者的基因图谱,为靶向治疗和免疫治疗提供重要参考信息。本研究旨在美国晚期NSCLC患者中,调查FMI检测,其他NGS和常规单个生物标志物检测的使用情况和使用时机。 

研究回顾性分析了Flatiron Health数据公司的大型病例数据库,这一数据库包含了全美265个癌症中心的病例资料,其中大部分为社区癌症中心,涵盖了超过两百万正在接受积极抗肿瘤治疗的患者信息。数据库中收集了患者的人口学资料(如性别、年龄和种族等),临床资料(如组织学类型、吸烟史、ECOG状态)和治疗信息。包括以下5个标志物检测数据:EGFR、ALK、ROS1、KRAS和PD-L1。本研究分析了数据库中2011年1月1日以后确诊并收录的所有晚期NSCLC,要求患者至少有≥2次门诊记录,最后随访日期为2017年6月30日。根据患者既往接受的基因检测方法,分为3组(每个患者只从属于1个组):1. FMI检测组(患者在随访期间的任意时间接受过FMI的检测);2. 其他NGS检测组(患者在随访期间接受过其他的NGS检测,从未接受过FMI检测);3. 非NGS检测组(患者从未接受过FMI或其他NGS检测,仅接受常规单基因检测组)。本研究首先对比了3组患者的临床特征,再分析了FMI和其他生物标志物检测的使用模式,与诊断及治疗的关系。

截至2017年6月30日,研究队列中共纳入33512例晚期NSCLC患者:其中FMI检测组1583例(4%),其他NGS检测组2345例(7%),非NGS检测组18106例(51%),剩余13478例(38%)的患者没有接受过分子检测的记录。

研究首先对比了3个检测组患者的人口学和疾病特征,结果显示,FMI检测组相比于其他两个检测组更为年轻(≥75岁的患者比例,FMI组为23% vs. 其他NGS检测组和非NGS检测组分别为28%和31%)。FMI检测组的患者在社区癌症中心治疗的比例更高:FMI组为94% vs. 其他检测组为84-89%。此外,相比于其他NGS检测组和非NGS检测组,FMI组患者中非吸烟者的比例(24% vs. 16-19%)和鳞癌患者比例更高(14% vs. 10-11%)。进一步分析患者接受检测的模式。近年来,接受FMI检测或其他NGS检测的患者比例正逐年升高。大多数的(≥80%)的患者在开始第一次治疗前或第一次治疗过程中接受检测。下图显示了2013年到2016年,在第一次治疗前进行FMI或其他NGS检测的患者比例。如图所示,2016年,51%的患者在开始第一次治疗前进行FMI检测,相比2013年,仅32%的患者。此外,FMI检测组和非NGS检测组,超过90%的患者使用肿瘤组织进行检测。在其他NGS检测组,有21%的患者使用血液标本。FMI检测组和其他NGS检测组中,大多数的患者仅进行了1次检测,分别为84%和81%;相反非NGS检测组中,仅进行1次检测的患者比例较低,为13%。

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图:2013年至2016年,在开始第一次治疗前进行各类基因检测的患者比例(橙色柱子)。

下图显示了FMI检测组和其他NGS检测组中,同时接受了非NGS的单个生物标志物检测的患者比例,如EGFR和KRAS的PCR检测,PD-L1的IHC检测,ALK和ROS1的FISH检测。总体而言,FMI检测组的患者相比于其他NGS检测组患者,未接受其他非NGS检测的患者比例更高,分别为48% vs. 12%。

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图:FMI检测组和其他NGS检测组中同时接受其他非NGS(单个生物标志物)检测的患者比例

下表显示了FMI检测组和其他NGS检测组中,在进行了第一次的FMI检测和第一次的其他NGS检测后,患者接受的治疗。无论患者在何时进行FMI检测,20%-27%的患者在检测后立刻接受了NCCN指南推荐的靶向治疗;而其他NGS检测组的患者,在检测后有17%-28%的患者立刻接受了NCCN推荐的靶向治疗。在FMI检测后,共17例(1.8%)患者立刻接受了非NCCN指南推荐的靶向治疗,而其他NGS检测组中共10例(0.7%)患者接受了非NCCN指南推荐的靶向治疗。

表:在接受了FMI或其他NGS检测后,立即接受靶向治疗或免疫的患者比例

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小结:尽管目前的指南推荐所有的晚期NSCLC应该进行生物标志物检测,并给予患者的分子特征选择相应的治疗,然而40%的患者并没有接受任何的生物标志物检测。这可能是因为这是一个真实世界的数据,可能存在患者的随访时间不够或随访数据丢失的情况。数据显示,接受FMI检测相比于接受非FMI检测的患者,更为年轻,鳞癌比例更高。更多的鳞癌患者接受FMI检测,可能是因为鳞癌是一类更为复杂难治的疾病,肿瘤医生期望通过FMI检测了解患者全面的基因突变谱,从而发现潜在可治疗的靶点。目前的检测模式提示,接受FMI或其他NGS检测的患者中,仍有一部分会接受其他的非NGS检测,这一比例在接受其他NGS检测的患者中更高。非NGS检测的时间不定,可能在FMI或其他NGS检测之前,也可能在此之后,且检测的生物标志物不一。总体而言,接受NGS和FMI检测的患者比例正逐步升高,且更多的患者是在治疗前进行检测。通过NGS检测,尤其是FMI检测,可以使更多的晚期NSCLC患者接受指南推荐的靶向治疗,甚至有部分患者有机会接受到NCCN指南尚未推荐的靶向治疗。

#10414. 以FDA批准的EGFR抑制剂伴随诊断为标准,对FMI CGP临床检测平台中的EGFR突变检测部分进行临床验证

EGFR活化突变的晚期NSCLC患者可能从EGFR抑制剂的治疗中获益。目前,虽然FDA已经批准了PCR法作为EGFR抑制剂的伴随诊断,但随着CGP检测的应用,晚期NSCLC患者的分子诊断正发生着巨变。既往,采用CGP检测平台进行EGFR突变检测,还未以FDA认可的方式进行临床验证。本研究第一次对FMI CGP检测平台中的EGFR伴随诊断进行临床验证。

研究检测了406例合并EGFR活化突变(exon19del或L858R突变)的患者和354例AURA临床研究者T790M突变的患者。临床验证的标准为FDA批准的cobas伴随诊断。每个标本进行两次cobas检测,纳入两次cobas检测结果一致的患者进行效能分析,比较CGP检测平台和FDA获批的cobas伴随诊断之间的一致性,并证明FMI CGP平台的检测效能在统计上非劣于伴随检测。

在EGFR敏感突变的检测上,FMI CGP检测平台与伴随诊断进行对比,阳性符合率和阴性符合率分别为98.1%和99.4%。在EGFR T790M突变检测上,FMI CGP检测平台有更高的敏感性, 61例患者采用NGS检测显示T790M突变的等位基因比例<10%,其中30例患者cobas检测T790M为阴性。

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小结:FMI开发了一个CGP检测的伴随诊断平台,本研究对EGFR伴随诊断部分进行了临床验证,显示出很好的检验效能。采用CGP可一次性检测多个FDA获批的治疗靶点,既节约了标本,又避免了多次检测。研究结果提示,CGP检测平台可用于临床试验的分子标志物筛查。此外,本研究对EGFR突变检测的临床验证,将会加速CGP检测在临床实践中的应用。

#10396. 以FDA批准的ALK抑制剂伴随诊断为标准,对CGP临床检测平台中的ALK重排检测部分进行临床验证

ALK重排的晚期NSCLC患者可能从ALK抑制剂的治疗中获益。目前,虽然FDA已经批准了Ventana IHC和FISH作为ALK抑制剂的伴随诊断,但随着CPG检测的应用,晚期NSCLC患者的分子诊断正发生着巨变。既往,采用CGP检测平台进行ALK重排检测,还未以FDA认可的方式进行临床验证。本研究第一次对CGP检测平台中的ALK伴随诊断进行临床验证。 

检测ALEX研究中的291例标本,其中包括筛查失败的ALK阴性患者。临床验证的标准为FDA批准的IHC和FISH伴随诊断。每个标本分别进行IHC和FISH检测,纳入两个检测结果一致的患者进行效能分析,比较CGP检测平台和FDA获批的伴随诊断之间的一致性,并证明CGP平台的检测效能中统计上非劣于IHC和FISH检测。

CGP检测平台与伴随诊断进行对比,阳性符合率和阴性符合率分别为92.9%和100%。检测下限研究显示,CGP检测ALK重排的检测下限可达到1.8%的肿瘤含量。

表:ALK伴随诊断检测平台的检测效能总结

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小结:FMI开发了一个CGP检测的伴随诊断平台,本研究对ALK伴随诊断部分进行了临床验证,显示出很好的检验效能。采用CGP可一次性检测多个FDA获批的治疗靶点,既节约了标本,又避免了多次检测。研究结果提示,CGP检测平台可用于临床试验的分子标志物筛查。此外,本研究对ALK检测的临床验证,将会加速CGP检测在临床实践中的应用。

#8212. 建立一个经过临床验证的通用的针对癌症患者的分子伴随诊断平台

随着越来越多的靶向治疗及相应伴随诊断的获批,临床上亟需一个高效通用的检测平台来进行分子诊断。CGP检测可以实现这一分子诊断需求,然而因为检测的复发性和多样性,标准化的验证是非常重要的。FMI开发的CGP检测平台是临床上第一个基于NGS检测的通用伴随诊断平台,本研究根据FDA的要求对CGP检测平台进行临床验证。CGP检测平台可一次性检测324个基因,预期获得8个伴随诊断适应症(如下表所列)。这一多样性的试验设计将会促进后续更多检测适应症的开发。 

CGP检测过程:首先提取FFPE肿瘤组织标本中的DNA,基于杂交捕获技术构建全基因组鸟枪文库,再采用Illumina HiSeq 4000测序。测序的数据采用获得专利保护的分析方法进行分析,分析碱基替换,插入,拷贝数变化,基因重排,微卫星不稳定(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)。每个标本进行两次FDA获批的伴随检测,纳入两次检测结果一致的患者进行效能分析,比较CGP检测平台和FDA获批的cobas伴随诊断之间的一致性,并证明CGP平台的检测效能在统计上非劣于伴随检测。计划进行验证的伴随诊断平台总结见下表。

表:计划进行验证的伴随诊断平台总结

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CGP检测与FDA获批的伴随诊断检测结果的一致性对比总结如下表。 

表:CGP检测与FDA获批的伴随诊断检测结果的一致性对比

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研究者进一步比较了CGP检测和其他检测平台的一致性。对50个样本进行检测,结果显示CGP与Washington Oncoplex测序平台在碱基替换和插入检测上的PPA为95.8%。对165个样本进行检测,结果显示CGP与FMI CLIA检测总体的PPA为98.3%,其中,在短片段基因变异检测上的PPA为98.8%,拷贝数变异检测上的PPA为94.3%,基因重排检测上的PPA为100%。 

小结:临床上靶向治疗的显著进展,对伴随诊断检测平台提出了新的要求和标准。FMI开发了一个通用的针对癌症患者的分子伴随诊断平台,且临床验证中显示出很好的检验效能,这将加速CGP在常规临床实践中的应用。

#8398. 血浆分子筛查试验(BFAST研究):在晚期NSCLC一线治疗上开发基于血浆检测的分子标志物检测平台

临床上,大约20-30%的晚期NSCLC患者在基线时因为组织活检的限制,不能够进行完整的分子检测,从而失去靶向治疗的机会。采用靶向下一代测序检测患者的ctDNA是一个潜在的替代策略,但其临床有效性有待验证。既往来自NSCLC等多个瘤种的研究均显示,肿瘤突变负荷(TMB)可以预测PD-L1抑制剂atezolizumab的疗效。Alectinib是一个选择性的ALK/RET 激酶抑制剂,用于ALK阳性的晚期NSCLC一线治疗或RET阳性的晚期NSCLC患者二线治疗均显示出卓越的疗效,但这些都有赖于组织活检明确ALK和RET基因状态。在此,我们汇报一项雨伞实验,计划在临床验证新的基于血浆的诊断平台,首先检测患者血浆标本的TMB(bTMB)和体细胞突变状态(如ALK/RET基因),在评估基于血浆检测结果筛选的NSCLC患者,接受atezolizumab或alectinib治疗的疗效。

BFAST是一项II/III期、全球多中心、开放、多队列的筛查和干预性雨伞试验,旨在晚期NSCLC患者中评估基于血浆ctDNA检测结果(体细胞突变状态或阳性的bTMB分数)给予靶向或免疫治疗的安全性和疗效。主要入组标准为:初治的IIIB-IVB期NSCLC,任意组织学类型,RECIST v1.1评估有可测量病灶。研究筛查阶段将会检测患者血浆标本中的体细胞突变状态(ALK/RET)或正的bTMB分数(高于既定的cut-off值); 将基于筛查结果使患者入组到相应的队列。入组的患者将持续接受研究药物治疗直至疾病进展(所有队列)或不再有临床获益(仅atezolizumab队列)(见下表)。本研究设计允许增加其他的研究队列(不同的筛查方法和治疗方案),研究终点可以设置为ORR(对于高活性药物)。

表:BFAST 研究介绍

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注:非鳞NSCLC患者接受培美曲塞+铂类治疗;鳞癌患者接受吉西他滨+铂类治疗。IRF,独立评估委员会。

总结

精准检测是精准治疗的基石,随着越来越多的靶向治疗获批,临床上亟需高效的分子检测平台。CGP平台不仅可以有效检测FDA获批的治疗靶点,还能探寻未知的治疗靶点,目前已经在美国的临床实践中广泛应用。上述研究分析了CGP检测平台在美国临床实践中的应用现状,并验证了CGP平台用于常规分子检测的效能,这些数据将会加速CGP检测在临床实践中的应用。

专家点评

               
赵军
教授

北京肿瘤医院 胸部肿瘤内一科主任医师
ASCO,CSCO会员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家

随着癌症基因组学技术的进展和在临床治疗中的应用,越来越多的癌症相关驱动基因被发现,继而开发相应的靶向治疗药物并获批临床应用。以晚期NSCLC为例,目前NCCN指南推荐进行的分子检测包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、PD-L1等。随着对于靶向药物耐药机理研究的不断深入,单基因检测已经无法满足临床要求,需要一个高效的、经过验证的通用分子检测平台。目前,商品化的NGS检测平台琳琅满目,但经过确切验证的平台却为数不多。上述研究,通过对CGP检测平台和FDA获批的伴随诊断进行比较,确切的验证了CGP的检测效能,为CGP在临床的广泛应用提供了重要的支撑。近年来,FMI开发的CGP检测平台已经逐步在美国的临床实践中应用,通过年度趋势分析发现FMI用于初治患者的比例越来越高,这也说明目前CGP检测平台已经得到了美国肿瘤医生的认可,为指导临床治疗提供重要的依据。FMI开发的CGP检测平台是临床上第一个基于NGS检测的通用伴随诊断平台,编号为8212的研究根据FDA的要求对CGP检测平台进行临床验证,并获得了令人满意的结果。此CGP检测平台可一次性检测324个基因,预期获得7个伴随诊断适应症。这一多样性的试验设计将会促进后续更多检测适应症的开发。该研究比较CGP检测平台和FDA获批的伴随诊断平台之间的一致性,并证明CGP平台的检测效能在统计上非劣于伴随检测。2017年12月1日,美国FDA、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)同时批准了此检测平台。此检测平台是突破性的多癌种多基因的伴随诊断检测平台,覆盖324个基因和两个基因组标记(MSI和TMB)。这是第一个突破性的多基因多癌症的伴随诊断平台,FDA的批准可以称得上是肿瘤精准医疗领域基因检测上里程碑式的事件。此外,此伴随诊断平台是在FDA和CMS进行了平行审查和重叠审查后得到批准和覆盖,将推动医疗保险覆盖这项创新医疗技术,即这一检测平台有望进入美国医保,惠及更多癌症患者。

目前FMI还开发了血液检测平台,为临床上无法获取组织标本的患者提供了重要的补充手段。由香港中文大学莫树锦教授牵头的BFAST研究,对晚期初治患者,基于血浆检测指导治疗。对ctDNA来进行多分子检测,并匹配相应的治疗,这一创新型研究可以说是“雨伞试验”和ctDNA NGS检测结合的成果。研究设计高瞻远瞩,随着未来血液检测技术的优化,这也是未来临床实践的趋势。

精准治疗在癌症的应用离不开精准诊断,动态多基因检测将贯穿于癌症治疗的全过程,我们期待FMI今后不断优化多基因检测谱,针对治疗的不同节点为临床治疗提供更好的指导。

参考文献

1. Utilization and timing of Foundation Medicine (FMI) testing in U.S. advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) patients. 2017 WCLC, abstract 8529.

2. An EGFR follow‐on companion diagnostic for clinical care of patients with NSCLC. 2017 WCLC, abstract 10414.

3. An ALK follow‐on companion diagnostic using CGP for clinical care of patients with NSCLC. 2017 WCLC, abstract 10396.

4. A clinically‐validated universal companion diagnostic platform for cancer patient care. 2017 WCLC, abstract 8212.

5. Development of novel blood-based biomarker assays in 1L advanced / metastatic NSCLC: Blood first assay screening trial (BFAST). 2017 WCLC, abstract 8398.


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