背景：EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC，目前标准的一线治疗方案为一代或二代EGFR-TKI。脑转移是晚期NSCLC常见的转移部位，初诊时，约25%的晚期NSCLC患者合并脑转移。对于经治的晚期NSCLC患者，脑转移的发生率更高，即使是接受过EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC患者，来自最新的研究数据显示，诊断3年后的晚期NSCLC脑转移发生率超过45%。第三代的EGFR-TKI奥希替尼是一个有CNS活性的EGFR-TKI，可以高选择性的抑制EGFR敏感突变和T790M突变，目前已经获批用于EGFR-TKI耐药后T790M阳性的晚期NSCLC患者。在既往研究中，奥希替尼用于一代EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性NSCLC的二线治疗，显示出较好的中枢神经系统活性。III期FLAURA研究中，奥希替尼对比标准治疗用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗，显示出卓越的疗效，奥希替尼显著延长患者的中位PFS（18.9个月 vs 10.2个月；HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.0001）。本研究旨在分析FLAURA研究中，奥希替尼对比标准治疗（一代EGFR-TKI）用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗疗效。

FLAURA研究共入组556例患者，奥希替尼组和标准EGFR-TKI治疗组分别入组279例和277例患者。合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼组和标准EGFR-TKI治疗组分别有61例（22%）和67例（24%）；有>=1个可测量CNS转移病灶的患者分别有22例（8%）和19例（7%）。

在FLAURA的研究设计时即计划将对脑转移亚组进行分析，并采用BICR（盲态中央评估）的方法进行评估，根据 RECIST v1.1标准评价CNS的ORR，DoR和PFS。根据脑转移灶是否可测量将研究人群细分为：CNS全分析集（cFAS）--至少有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；CNS可评估疗效集（cEFR）--仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。FLAUR研究设计如下图。

图：FLAUR研究设计

对比FLAURA研究中CNS全分析集的基线特征，奥希替尼组和标准治疗组的基线特征均衡，两组患者的中位年龄均为63岁，既往接受过脑放疗的患者比例分别为25%和24%。进一步分析CNS全分析集患者的疗效，结果显示，奥希替尼组的mPFS显著优于标准治疗组，mPFS分别为未达到和13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.014）。两组的PFS对比如下图。

分析CNS全分析集患者中的CNS反应，奥希替尼组和标准治疗组的CNS ORR，奥希替尼组显著更优，CNS ORR分别为 66%和43%；OR=2.5 （95%CI：1.2-5.2）；P=0.011，疗效数据总结见下表。

CNS可评估疗效集中，患者的肿瘤缩小比例见下图。

总结：在FLAURA研究脑转移亚组分析中，奥希替尼相比于标准治疗组，显示出有显著统计意义和临床意义的疗效。显著降低CNS进展和死亡风险（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86）。奥希替尼组的CNS ORR显著高于标准治疗组，在CNS全分析集中，ORR分别为66% vs 43%。此外，奥希替尼组发生CNS进展的事件数，显著低于标准治疗组。FLAURA研究脑转移亚组分析显示，奥希替尼对比标准治疗用于EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC一线治疗，可以显著降低CNS进展风险。

对于EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC，脑转移的发生率较高。如FLAURA研究入组人群所示，初治患者中脑转移的患者占比20%。此外，既往的研究显示，在经治的患者中，脑转移发生率超过45%。因此，对于EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC患者，脑转移是一个亟需解决的问题。既往的基础研究显示，一代或二代EGFR-TKI，穿透血脑屏障的能力较差，而奥希替尼相比一代的EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼），能更好穿透血脑屏障。在AURA3研究中，我们也观察到奥希替尼显著的CNS活性。FLARUA研究在初治的EGFR-TKI突变阳性晚期NSCLC患者中，头对头比较奥希望替尼和标准EGFR-TKI，显著延长患者的PFS（18.9个月vs. 10.2个月；HR=0.46）。本次研究汇报了脑转移亚组的疗效数据，奥希替尼同样显示出非常卓越的的疗效，在CNS全分析集中，CNS mPFS分别为NR（未达到）vs. 13.9个月（HR=0.48；P=0.014）；CNS ORR分别为66% vs 43%（P=0.011）。基于以上的疗效数据，对于基线合并CNS转移的患者，奥希替尼是最佳的一线治疗选择。