1970-01-01
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌重要的治疗靶点，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）已经成为这类患者的一线标准治疗。但几乎所有的患者都有可能出现耐药，小细胞肺癌（SCLC）转化是EGFR TKI的常见耐药机制之一。本期来自湖南省肿瘤医院肺胃肠内科的张永昌医生带来病例分享，患者一线EGFR TKI耐药后SCLC转化，在三线治疗中接受特瑞普利单抗联合安罗替尼，取得令人欣喜的结果。
国家自然科学基金获得者
湖南省省委组织部“湖湘青年英才”
湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”
湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才
长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”
湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员
《Annals of Translational Medicine》 editor
第一作者或通讯作者《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文。
患者基本情况
患者女性，52岁。初次就诊以“咳嗽咳痰1月余”为主诉入院。既往史：2003年行“乳腺纤维腺瘤切除术”，2008年因子宫肌瘤行“子宫次全切除术”。患者个人史、家族史无特殊。
辅助检查
2015年11月23日全胸部CT：1）右肺上叶后段肿块灶，考虑肺癌；2）左肺斜裂间结节灶。
2015年11月30日PET-CT：1）右中肺肿块影；2）奇食隐窝、左肺门淋巴结转移可能性大；3）左肩胛骨结节影，考虑转移。
行肺部穿刺活检，病理诊断示：低分化腺癌。基因检测发现EGFR 19del突变。
临床诊断
原发性支气管肺癌
右肺中央型
低分化腺癌 cT2N2M1 Ⅳ期
左肩胛骨转移
EGFR 19del突变
治疗经过
1. 一线治疗：2015年12月至2018年8月接受厄洛替尼治疗，2018年9月复查胸部CT：右中肺病变较前增大，其周围小结节较前增大（图1-2）。提示疾病进展，考虑厄洛替尼耐药。患者一线治疗无进展生存期（PFS）31个月，最佳疗效为部分缓解（PR）。
图1. 患者一线治疗过程中影像学变化
图2. 一线治疗评估疾病进展
患者一线治疗进展后，于2018年9月12日行肺穿刺活检，病理诊断示：（右肺肿块穿刺）低分化癌，结合免疫组化标记结果，符合低分化神经内分泌癌（含小细胞癌）（图3）。免疫组化报告为：CK+，CK7+，TTF-1+，NapsinA-，Syn+，CgA+，P40-，CK5/6-，P63-，Ki-67约50%，ALK-。基因检测示：EGFR 19del突变。
图3. 进展后穿刺病理
2. 二线治疗：2018年9-10月行两周期EC方案（依托泊苷+卡铂）治疗，2018年10-12月行胸部放疗，放疗剂量：95%PTV 60Gy/2Gy/30f/47d。放疗期间于2018年11月14日同步行1周期EC方案化疗。疗效评价为PR（图4），主要不良反应为放射性肺炎，2018年12月恢复厄洛替尼治疗。
图4. 二线治疗过程中影像学变化（放化疗阶段）
2019年5月患者出现吞咽困难，胸部CT示食管下段受压（图5）。2019年8月患者吞咽困难进行性加重，进流食困难。再次复查（图6），考虑疾病进展，二线治疗PFS为10个月。
图5. 患者胸部CT示食管下段受压（2019年5月）
图6. 患者胸部CT（2019年8月）
2019年8月7日行超声胃镜引导下针吸活检术，活检标本进行病理检测：（纵隔肿物穿刺）基本为凝血块，仅见极少许异型上皮样细胞，疑为肿瘤，可供诊断的有效成分太少（图7）。基因检测：EGFR 19del突变。
图7. 胃镜引导下针吸活检
3. 三线治疗：2019年8至今，接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗，两周期后疗效评价为为PR（图8）。
图8. 三线治疗前后胸部CT对比
病史小结
患者中年女性，首诊为Ⅳ期右肺腺癌，合并EGFR 19del突变。一线接受厄洛替尼治疗后，最佳疗效PR，PFS为31个月。一线治疗进展后穿刺活检，病理提示符合低分化神经内分泌癌（含小细胞癌），同时仍检测到EGFR 19del突变。二线接受EC方案化疗3个周期，同时接受姑息性放疗，放化疗接受后继续给予厄洛替尼治疗，最佳疗效为PR，PFS达10个月。二线治疗进展后第三次穿刺活检，肿瘤组织较少，仍可见EGFR 19del突变。三线治疗接受特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗，最佳疗效PR，目前仍在持续治疗中。
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任
肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
CTONG主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委
中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤学分会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员
这是一例首诊Ⅳ期，伴EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者，患者在每次耐药后都进行组织活检，探寻耐药机制，指导后续治疗，同时在每次检测中，均提示有EGFR 19del突变。患者目前生存时间超过3年，且仍在持续获益，一般状态较好，整个治疗历程比较成功。回顾患者整个治疗过程，以下几个方面值得思考和总结：
第一，患者一线接受厄洛替尼治疗，PFS达到31个月，这是令人非常欣喜的结果。进展后再次活检，提示出现SCLC转化。既往研究报道显示，EGFR突变型NSCLC在接受EGFR TKI治疗进展后，可能转化为SCLC和其他神经内分泌肿瘤，通常以RB1、TP53和PIK3CA突变为特征。这类肿瘤一般对依托泊苷铂类治疗反应率高，此外，对紫杉烷类药物反应率也很高。这例患者在一线耐药检测到SCLC成分后，二线接受EC方案化疗和胸部放疗，取得了PR的疗效。同时考虑到肿瘤仍然合并EGFR 19del突变，放化疗结束后继续给予厄洛替尼治疗，二线治疗取得了10个月的PFS，这是相对不错的结果。
第二，在二线治疗耐药以后，继续进行耐药病灶的穿刺活检。目前对于EGFR突变且未合并T790M突变患者的三线治疗，没有标准方案可选。基于ALTER1303研究，安罗替尼在国内获批，单药用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，除此之外，安罗替尼也获批了单药用于既往至少接受2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC的治疗适应证。因此该例患者可以考虑接受安罗替尼治疗。但考虑到安罗替尼单药治疗的有效率仍有待提高，作为抗血管生成类的药物，临床前研究和临床研究均证实，抗血管生成药物和PD-1/PD-L1单抗联合具有协同作用。因此，结合患者的病情特点，三线给予特瑞普利单抗联合安罗替尼是比较好的治疗选择，患者在治疗两周期后，取得非常好的疗效。该患者的临床获益也进一步证实该组合方案的疗效，期待未来进行更为深入的探索。
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