ARID1A为多个肿瘤中的常见突变基因，尤其是在卵巢透明细胞癌（高达60%）、子宫内膜样癌、胃癌、肝癌和膀胱尿路上皮癌中突变率较高。大多数ARID1A基因突变表现为失活无义突变或移码突变，导致ARID1A蛋白表达缺失。ARID1A参与染色质重构，在多种细胞中具有重要功能。最初，ARID1A失活在多个瘤种中发生率较高，认为其可能为肿瘤抑制基因，并在子宫内膜样癌、胰腺癌和结肠癌中得到证实。同时，ARID1A还参与DNA损伤修复，与免疫检查点激酶上游关键的通路存在交互作用。此外，ARID1A通过阻断RNA聚合酶Ⅱ来控制转录。因此，ARID1A突变表现为基因不稳定表型。

近年来免疫检查点抑制剂的问世，引领了肿瘤治疗的变革。在多个肿瘤中，如黑色素瘤、肾癌和肺癌中，PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗取得了巨大的成功。然而，免疫单药疗法的客观缓解率（ORR）较低，仅少部分晚期癌症患者可以从中获益。因此如何预测免疫治疗疗效，克服狭窄治疗窗，是临床上的重要挑战。目前关于免疫治疗的最佳疗效预测标志物尚未确立，其中PD-L1蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB）是研究证据较多的标志物。近年来，越来越多的研究证据提示ARID1A缺陷和免疫治疗相关。

从作用机制上而言，ARID1A缺陷可以通过损伤错配修复（MMR）、促进肿瘤突变性、上调PD-L1蛋白表达和调节免疫微环境等方式影响免疫治疗疗效（图1）。

图1 ARID1A缺陷和免疫治疗相关作用机制

MMR是免疫治疗较为公认的预测标志物。临床前研究显示，微卫星高度不稳定（MSI-H）与高肿瘤突变和新抗原负荷相关，可以上调PD-L1蛋白表达，增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），提示其对免疫治疗具有较好的疗效。最初的研究发现，ARID1A缺陷在MSI-H表型的子宫内膜癌和胃腺癌中发生率较高，然而潜在的作用机制尚未明确。后续的研究发现，ARID1A是MSI的致病基因而非靶点基因，ARID1A失活可以损伤MMR，形成MSI-H基因型。此外，鼠异种移植模型显示，ARID1A缺陷而非ARID1A野生型卵巢癌对PD-L1单抗异常敏感。

尽管目前仍存在一定争议，但大型的临床研究证实，TMB是免疫治疗的预测标志物。一些临床研究已经证实了ARID1A缺陷和高TMB的相关性，一项最大的研究评估了17486例胃肠道肿瘤患者，研究结果提示在＞20%的肿瘤，选择性的DNA损伤修复（DDR）缺陷、ARID1A缺陷及高TMB之间具有相关性。总体而言，ARID1A失活表现为TMB增高和低的基因拷贝数，提示其接受免疫治疗可能具有很好的应答率。

越来越多的研究证据支持PD-L1表达可以预测免疫治疗疗效，尽管其中的相关机理尚未完全明确。近期一项研究发现，在鼠模型和患者标本中，携带ARID1A缺陷的肿瘤表现为PD-L1高表达。介导ARID1A缺陷和PD-L1高表达作用机理包括：1）ARID1A失活通过活化胃癌中的PI3K/AKT信号增强PD-L1表达水平，PI3K抑制剂LY294002可以下调PD-L1表达；2）研究发现DNA单链断裂（DSBs）可以上调肿瘤细胞的PD-L1表达，这一过程需要ATM/ATR/Chk1激酶。ARID1A可以和ATR相互作用，有效修复DSBs，由ARID1A缺陷诱导的DSBs可以上调PD-L1表达。

免疫微环境在抗肿瘤免疫应答中扮演着重要作用，在TME中，TILs，尤其是效应CD8阳性T细胞（CTLs）是抗肿瘤反应的重要效应细胞。Shen等分析了TCGA数据库发现， ARID1A缺陷与TME中TILs增高，尤其是CD8阳性T淋巴细胞相关，提示携带ARID1A缺陷的肿瘤对免疫治疗敏感。此外，Chandler等的研究发现，在鼠卵巢透明细胞瘤模型中，ARID1A-PIK3CA突变共存对诱导IL-6细胞促进肿瘤形成中扮演重要作用。IL-6可以抑制树突状细胞的抗原提呈能力，抑制效应T细胞活化，表现为抑制性的TME，介导免疫治疗耐药。总体而言，ARID1A缺陷对免疫TME的影响是多面性的，且非常深远，今后仍需要进行更多探索。

多项研究提示ARID1A失活和MMR、TMB、PD-L1和TME相关，提示ARID1A失活可能可以作为免疫治疗的疗效预测标志物。此外，ARID1A为DDR相关基因，致命性的DDR基因变异预示着更好的免疫治疗疗效，甚至与更好的生存相关。这些结果都支持ARID1A作为免疫治疗的疗效预测价值。事实上，已经进行了一些相关探索。

Shen等的研究显示，ARID1A缺陷的肿瘤，免疫治疗可以修复抗肿瘤免疫，进而抑制肿瘤生长。他们的研究提示，ARID1A失活可以作为免疫治疗的预测标志物。另一项在胃癌的研究中发现，ARID1A缺陷是诱导PD-L1表达的主要机制，尤其是在MSI-H高的肿瘤中，ARID1A缺陷可以作为PD-1/PD-L1单抗的潜在预测标志物。

此外，ARID1A缺陷还可以作为一些瘤种的预后标志物。有意思的是，Buglioni等的研究发现，ARID1A和ATM活化可以影响胃癌的PD-L1表达水平，在总体人群中，PD-L1表达与PFS或OS无相关性。然而，在DDR失活亚组（ARID1A突变或pATM不表达）中，肿瘤细胞PD-L1表达与更好的PFS和OS相关。相反，在DDR活性亚组（ARID1A野生型和pATM表达）中，肿瘤细胞PD-L1表达与PFS不相关，仅与更差的OS相关。这些研究提示ARID1A失活结合其他标志物，如PD-L1表达，可能可以更精准的预测预后。

尽管免疫治疗显示出鼓舞人心的疗效，但大多数患者对免疫治疗的反应欠佳。目前，免疫联合治疗，如联合化疗、放疗和抗血管生成治疗的研究正在广泛开展。基于ARID1A突变状态，已经开展了广泛的靶向治疗研究，包括PARP、PI3K/AKT、ATR、EZH2和HDAC6抑制剂。这些药物与免疫治疗联合显示出潜在的协同效应，大量的临床研究正在评估免疫治疗联合靶向治疗的疗效。鉴于ARID1A缺陷的肿瘤对免疫治疗联合上述靶向治疗药物更为敏感，这类联合方案具有一定的研究前景（图2）。

图2 在ARID1A缺陷的肿瘤中，靶向治疗联合免疫治疗的潜在作用机理

PARP抑制剂主要用于同源重组(HR)修复缺陷的肿瘤，包括BRCA1/2或其他HR通路基因失活，称为“协同致死”。大规模的Ⅲ期研究已经在胚系BRCA突变的肿瘤中证实了PARP抑制剂用于晚期卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的疗效，且被美国FDA获批相关适应证。目前PARP抑制剂是免疫联合治疗中常用的靶向药物。从作用机理上而言，PARP抑制剂可以诱导DNA损伤，尤其在HR缺陷的环境中，可以增加细胞溶质性DNA和新抗原负荷，刺激STING通路，诱导免疫反应，增加瘤内CD8阳性T细胞浸润和溶解细胞活性，提高免疫治疗疗效，延长作用时间。目前相关的大型Ⅲ期临床研究正在开展中，期待取得不错的结果。

除BACA1/2突变以外，ARID1A缺陷的肿瘤，表现为DNA修复能力减弱，对PARP抑制剂也显示出一定的敏感性。然而，PARP抑制剂只起到部分抑制作用，联合治疗效果可能更好。Park等的临床前研究发现，PARP抑制剂联合放疗对ARID1A缺陷的肿瘤非常有效。一项Ⅰ期研究在25个基因突变选择性的晚期实体肿瘤中（包括ARID1A、ATM、ATRX、BARD1、BRCA1和BRCA2基因），评估奥拉帕利（PARP抑制剂）、copanlisib（PI3K抑制剂）和durvalumab联合治疗的疗效，目前研究仍在进行中，结果尚未报道。

PI3K/AKT通路在肿瘤中高度活化，调控大多数的细胞过程，如细胞周期、生长、代谢和基因稳定性。然而，PI3K抑制剂的疗效不尽如人意。除了癌症细胞，PI3K/AKT通路还会影响免疫细胞功能，调节TME。抑制PI3K/AKT通路可以增强CD8阳性T细胞介导的细胞毒作用，因此，PI3K抑制剂和免疫治疗联合具有一定的作用机理。最初的研究发现，ARID1A缺陷和PI3K/AKT通路活化共存，可以促进肿瘤生成。后续发现，ARID1A缺失对PI3K和AKT抑制剂敏感。研究提示，PI3K抑制剂联合其他治疗，如PARP抑制剂或放疗用于ARID1A缺陷的肿瘤具有较好的疗效。

一些临床研究已经显示出ARID1A缺陷的“协同致死性”，并在临床研究中评估了ATR和EZH2抑制剂联合免疫治疗，显示出初步的抗肿瘤疗效。然而，很少有临床前研究和临床研究在ARID1A突变的肿瘤中评估这一联合方案，未来仍需要更多探索。

ARID1A缺陷在肿瘤中的发生率较高，可以通过MSI-H表型、高TMB、上调PD-L1表达和免疫活化的肿瘤微环境等多个作用机制，增加肿瘤对免疫治疗的疗效。初步发布的研究结果支持ARID1A缺陷作为免疫治疗的疗效预测标志物。

然而，目前仅有一项正在进行的临床研究探索了这一联合策略，未来仍需要开展大规模的临床研究。此外，对于ARID1A缺陷的肿瘤，还需要考虑基因背景。近期一项研究显示，即使是MMR缺陷的肿瘤，基因多态性仍会影响抗PD-1单抗的疗效。因此，对于ARID1A缺陷的不同肿瘤，基因背景可能会影响最佳的治疗选择，包括靶向治疗、免疫治疗或联合治疗，甚至影响药物的最佳应用时机和顺序。

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