1.首要研究终点PFS显著延长达至16.8个月，研究成果登顶NEJM医学杂志

PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于局部晚期不可手术切除的NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。接近1/3的NSCLC患者在初步诊断时已经发展为局部晚期（Ⅲ期）；对于这些不可手术完全性切除的Ⅲ期NSCLC患者，其标准治疗方案是以含铂双药为基础的同步放化疗。但是，接受标准同步放化疗的局部晚期NSCLC患者，其中位无进展生存（PFS）大约仅为8个月，5年生存率才达到15%。在近几年内，关于局部晚期NSCLC的治疗始终没有取得关键性进展。根据度伐利尤单抗的临床前研究结果显示，度伐利尤单抗是一种人源化的IgG1抗体，能够阻断PD-L1与PD-1、CD80的结果，具有较高的亲和力和选择性；因此，度伐利尤单抗可以逆转PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，恢复肿瘤细胞杀伤作用。2017年5月1日，度伐利尤单抗获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期或者转移性尿路上皮癌患者。

因此，PACIFIC研究将度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、无法手术切除的Ⅲ期NSCLC，对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。研究的共同主要终点为PFS和总生存时间（OS），次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率（ORR）、安全性和毒性，以及缓解持续时间（DoR）等。

在2017年的ESMO大会上，首次公布了PACIFIC研究数据。其试验中期分析结果显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗的PFS改善了11.2个月（16.8个月 vs 5.6个月）。随后，2017年的世界肺癌大会（WCLC）报道了PACIFIC研究入组患者的生活质量数据；结果显示，Ⅲ期不可手术切除的NSCLC患者，在同步放化疗后接受度伐利尤单抗治疗，其生活质量不会显著下降。在中位随访时间达到14.5个月时，研究结果于2017年发表于顶级医学杂志NEJM^[1]。  

2.首次报道主要终点1年OS数据，获批美国FDA用于不可手术切除的、放化疗后未进展的Ⅲ期NSCLC患者

2018年的WCLC上，研究者公布了PACIFIC研究的OS数据；其中位随访时间达到24.5个月时的数据分析结果，再次成功登顶NEJM医学杂志^[2]。更新的PFS分析显示，度伐利尤单抗组的中位PFS达到17.2个月（对比安慰剂组的5.6个月，HR=0.51；95%CI，0.41-0.63）。度伐利尤单抗组的一年OS率也高达66.3%，而安慰剂组仅为55.6%（P=0.005），度伐利尤单抗显著降低了患者的死亡风险达到32%（HR=0.68；99.73%CI，0.47-0.997；P=0.0025）。

基于PACIFIC研究中、度伐利尤单抗在治疗Ⅲ期不可手术切除NSCLC肺癌方面的良好数据，不仅曾获得美国FDA突破性疗法认定和优先审评资格，而且更在2018年2月16日、正式获批美国FDA用于不可手术切除的、放化疗后未进展的Ⅲ期NSCLC患者。度伐利尤单抗是近二十年内、首款获批用于降低Ⅲ期不可切除NSCLC疾病进展风险的疗法，也是唯一获批治疗该人群的免疫检查点抑制剂，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进。

3.度伐利尤单抗治疗组的3年OS率达到57%，正式获批中国国家药品监督管理局

2019年ASCO年会上，PACIFIC研究3年随访结果公布；其详细分析结果也于2020年发表于肿瘤学杂志JTO^[3]。根治性同步放化疗后，度伐利尤单抗巩固治疗组的3年OS率达到57%，再次延续了PACIFIC研究之前公布的OS数据，证实度伐利尤单抗巩固治疗能够显著提高患者的OS率。

也正是基于PACIFIC研究的系列分析成果，2019年12月6日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液（度伐利尤单抗，商品名：英飞凡，Imfinzi）用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗。

4.PACIFIC研究度伐利尤单抗巩固治疗模式，正式写入2020年CSCO NSCLC指南，成为Ⅰ级推荐

基于PACIFIC研究结果，继度伐利尤单抗被国内NMPA获批国内上市之后，2020年5月公布的CSCO NSCLC指南的更新要点也包括了上调PACIFIC研究中度伐利尤单抗治疗模式的推荐级别，并正式写入指南。根据CSCO NSCLC指南推荐，对于不可手术切除的ⅢA、ⅢB、ⅢC期NSCLC患者，度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗（ⅠA类证据）由Ⅲ级推荐上升为Ⅰ级推荐。

1.3年OS率显著延长，有望进一步提高不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者的5年OS率

PACIFIC研究的3年OS分析数据显示^[3]，在中位随访期达到33.3个月时，整体入组患者的死亡事件发生率48.2%，达到预期的OS成熟度。更新的OS数据继续证实了度伐利尤单抗作为巩固治疗的显著疗效。结果显示，度伐利尤单抗组的中位OS尚未达到，而安慰剂组的OS已经达到瓶颈期为29.1个月。度伐利尤单抗组的1年、2年、3年OS率分别为83.1%、66.3%以及57%；而安慰剂组则为74.6%、55.3%、43.5%。因此，PACIFIC研究的3年OS率是一个较为积极的信号，度伐利尤单抗免疫巩固疗法有望显著提高患者的5年OS生存率，从而突破传统根治性同步放化疗达到的5年OS率（15%）。 

2.度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗，其药物安全性值得肯定，且不影响PRO

PACIFCI系列研究结果显示，度伐利尤单抗巩固治疗并未在传统同步放化疗的基础上显著增加治疗相关的不良反应^[1]。接受度伐利尤单抗治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的治疗相关不良事件是咳嗽（35.4% vs 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs 24.8%）、疲劳（23.8% vs 20.5%）、呼吸困难（22.3% vs 23.9%）以及腹泻（18.3% vs 18.8%）。度伐利尤单抗组的患者中，29.9%的患者出现了3～4级不良反应，15.4%的患者因不良反应中止治疗，而对于服用安慰剂的患者发生率分别为26.1%与9.8%。

2018年的WCLC大会上也详细报道了度伐利尤单抗巩固治疗对于肺损伤的分析结果。结果显示，度伐利尤单抗治疗组患者出现3级或3级以上肺损伤的发生率为3.4%，相比于安慰剂组3级或3级以上肺损伤2.6%的发生率而言，并没有明显提高。

另一项PACIFIC研究事后分析的患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）的研究中^[4]，使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13生活质量测评量表对PRO（症状、功能、全球健康状态/生活质量）进行评估，在PRO中有临床意义的差异被定义为分数变化了10分。结果显示，治疗组和各PD-L1亚组之间在PRO上没有临床意义的差异，提示PRO改善与PD-L1表达无关。预先设定和事后设定的功能和症状至恶化时间（time to deterioration，TTD）以及改善率分析显示，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在ITT人群和包括PD-L1<1%在内的各亚组中，TTD和改善率上更具优势。进一步支持了在同步放化疗后使用度伐利尤单抗，是不可切除Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗。

PACIFIC研究打破了近二十年来、不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者接受根治性同步放化疗治疗疗效的瓶颈，度伐利尤单抗成为首个获批的、用于降低Ⅲ期不可切除NSCLC疾病进展风险的免疫检查点抑制剂。2020年CSCO NSCLC指南将度伐利尤单抗巩固治疗作为Ⅰ级推荐，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进。

审批编号 ：CN-55486   过期日期 ：2020-8-29

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