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中山医院周俭:让肝癌慢性病化,提高患者生存率就是硬道理!

临床医学

2021-11-24   来源 : 复旦大学附属中山医院    百度浏览

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11月3日,国家科学技术奖公布。

在樊嘉院士指导并参与下,复旦大学附属中山医院教授周俭领衔完成的项目“基于液体活检和组学平台的肝癌诊断新技术和个体化治疗新策略”,获国家科学技术进步奖二等奖。

这并不是周俭所在的中山医院肝癌研究所第一次拿国家科学技术奖。此前,汤钊猷院士和樊嘉院士团队课题组都曾在肝癌研究领域取得重大研究成果,分别获得了1985年度、2006年度的“国家科技进步一等奖”和2008年度、2012年度的“国家科技进步二等奖”,此次获奖是肝研所团队的又一次研究结果转化为临床应用的创新和突破。

这是一个历时近十年的项目,覆盖肝癌诊治的三大临床痛点:早期诊断、术后转移复发,以及个性化的精准治疗。


10月25日,星期一,上海。


上午,中山医院斜土路1609号的门诊大楼,人流如织。入口处,医院用一道道分流护栏引导秩序。新冠疫情之下,行程码+随申码的检查要求,减缓了人们的步伐。


每周一上午是周俭教授的专家门诊时间。


16号楼3楼走廊尽头的一个诊室,里里外外,甚至整条走廊,已被患者和家属占据,他们拿着厚厚的病历、一袋袋的影像学片子,有的甚至拖着箱子,在静默中等待周俭教授的到来。


在医院,在跟癌症相关的诊室门口,除了家属之间偶尔会交流几句病况,多数时间,人们都保持沉默,连空气中都透着沉闷。


查完病房的周俭匆匆来到诊室,开始这天的门诊。一共75个患者,其中,现场加号的有30多个。


周俭,复旦大学附属中山医院副院长、肝肿瘤专家。1991年上海医科大学毕业后,他已在中山医院工作满30年,无论白天工作如何繁重辛苦,周俭一直坚持每日的晚间病区查房,耐心与患者交流,观察患者的细微病情变化。当下,正是他作为一名外科医生最黄金的阶段,临床经验丰富,又带着一支“精锐部队”,不懈探索于肿瘤研究与临床诊疗之间,不断寻求突破和转化,以期找到战胜肿瘤的新方法。


用周俭的话说:“上有汤钊猷院士、樊嘉院士打下的基础,下有不断补充进来的年轻力量,一边还有各界的科研合作伙伴,合力组成洪荒之力,造福患者。”


恶性肿瘤之于患者和其背后的家庭,依然是件天大的事。诊室里,周俭面对的,往往是一脸凝重的患者、忧心忡忡的家属。有的家属说着说着眼圈就红了,但周俭传递的永远是自信和乐观——



“还好还好,是个早期,可以开刀。”

“放心,现在办法很多的,就算开出来是不好的,我们也有很多办法。”

有患者问能不能直接做肝移植,周俭会说:“你可以手术的为什么要移植?能手术就不必移植,移植所需费用很高的。”

有个肝移植两年的患者,妻子陪着来随访,周俭听闻患者还歇在家里没上班,马上说:“两年啦,可以上班啦。你肝功能什么都是好的,为什么不工作?老婆养你啊?可以工作啦。”

门诊并不总是紧绷着的,一位老人令人印象深刻。只听周俭高兴地说:“你一点看不出86岁啊,都还好吧?”原来,这位来自江苏常州的老人79岁的时候,结肠癌肝转移,周俭为他开刀,之后老人身上的癌细胞又转移到肺,又在中山胸外科切除了转移性肺癌,至今都活得好好的。这次来看周俭门诊,其实主要就是挂个号来看看周俭。“他现在已经是无瘤生存了,状态非常好,儿女孝顺,老人幸福。”

一个中年女士术后来随访,周俭看了她的病历,马上站起身来,微微鞠躬,和她握手,对她说:“你是好人。你捐赠肝脏救的那个人现在也出院了。”原来,这位女士是 “废弃肝脏”的捐赠者。

  

门诊里的鲜活故事在讲述生命的无常和百态,周俭们在努力做的,正是让他们可以大声对患者们说“我们有很多办法”这句话背后的底气。


  

发现AFP前,极少肝癌术后能活过五年

  

周俭的项目组里有三位年轻成员:杨欣荣、胡捷、黄傲。

他们用各自尽量通俗的语言解释之后,我们得以知道,“基于液体活检和组学平台的肝癌诊断新技术和个体化治疗新策略”这个项目主要包括三个子项目:建立肝癌早期诊断新技术、研发转移复发预警新方案和克服肿瘤异质性制定个体化治疗新策略。

1983年生的胡捷,2007年来复旦上医跟着周俭读博,毕业后留在中山医院,目前是肝外科的主治医师。

这次项目,他主要负责建立循环微小核糖核酸(miRNA)肝癌早期诊断,这也是导师周俭在胡捷读博时为他定下的课题方向。

长久以来,甲胎蛋白(AFP)在临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物,用于原发性肝癌的诊断和疗效监测。

比如,普通人体检抽血查肿瘤标志物,若AFP阳性升高,就提示你得去做个腹部的超声、核磁共振或者CT检查,看看肝脏是否有肿瘤;肝癌患者术后,如果AFP数值持续往下走,说明效果是好的,否则意味着肿瘤可能残留或复发。AFP是一个老牌的、经典的标志物。

据胡捷介绍,AFP最早是俄国人发现的,但并没有应用到临床诊断肝癌。

“上世纪七十年代,汤钊猷院士和余业勤教授在临床上发现很多肝癌的患者,AFP是升高的,他们就去探索研究,去外省的肝癌高发地测当地人的AFP,测到AFP飙升的人,就告诉他可能长了肿瘤,得马上开刀。当地人都不相信,觉得自己好好的,还能干农活,结果刀开下来的人大多活得长,拒绝开刀的,大多很快就死了。自此,老百姓也信服上海来的医生了,AFP作为诊断肝癌的一种手段,被慢慢推广到中国乃至全世界。”

周俭讲了同样的故事,“通过这样的方法发现了一批早期肝癌,也就是很多亚临床肝癌(没有症状的肝癌),让患者的五年生存率一下子提高到60%,在上世纪80年代之前,几乎没有看到肝癌术后活过五年的报道。”

 

 

把肝癌早期诊断灵敏度提高30%

  

也是依靠多年的临床应用,AFP的一些不足被逐渐发现,胡捷说:“只有60%左右的肝癌患者AFP会升高, 剩下40%的肝癌患者,哪怕肿瘤长得再大,他的AFP也是阴性的。另外,一些其他方面的疾病,比如妇科肿瘤,她的AFP也有可能升高,慢性肝炎也会令AFP升高……这样靠AFP来诊断就有可能会误诊。樊嘉院士、周俭教授团队就想找到一个可以弥补AFP不足的分子标记物。”

“因为肝癌是多基因、多组学、多步骤发展而来的疾病,AFP蛋白水平的改变可能是它表现的一个方面,更多的可能是核酸水平的变化,我们就决定从这个微小核糖核酸miRNA出发。”胡捷介绍道。

这注定是一个漫长的、一路披荆斩棘的故事,从基于实验的研究论文,到最后应用于临床的试剂盒子。周俭说他特别感谢樊嘉,“2011年,我们用7个miRNA组成一个判断组,发现小于等于两厘米的小肝癌也会呈阳性,再去做核磁进一步确认,确实发现了肝癌,诊断率达到80%以上,樊嘉院长鼓励我们把研究转化到临床,我当时还说这不大可能吧,甚至跟合作开发的骏实生物科技公司负责人说,你们投入这么多经费,到最后产品生产不出来不要怨恨我们啊。但樊院长却总是高瞻远瞩地指导、支持和鼓励我们,给予我们继续干下去的信心和力量。” 如今,这项研究成果已转化研制出国际首个肝癌miRNA检测试剂盒,获得国家药监局批准的III类医疗器械注册证,肝癌miRNA检测试剂盒已在全国200多家医院进入临床应用。

“miRNA和AFP是互补关系,不是取代关系,他们合在一起检测,可以大大提高早期肝癌的诊断准确度。”胡捷说。

据国际著名期刊、美国《临床肿瘤学杂志》(“Journal of Clinical Oncology”)2011年发文并配文述评称,“构建循环miRNA肝癌早期诊断模型,灵敏度较临床常用的肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)提高30%”,“该诊断模型有望成为肝癌筛查的首选手段。”


 


将癌症转移复发预警提前几个月

  

杨欣荣,1975年出生,主任医师。2006年加入中山医院团队,师从樊嘉读博,此前,他是江苏南通一家医院的医生。在这次获奖的项目里,杨欣荣主要负责研发转移复发预警新方案。

转移复发一直是悬挂在癌症患者头上的达摩克利斯之剑,即便做了肿瘤根治手术,都不能说从此高枕无忧。

“我们建立了一个预警系统,通过循环肿瘤细胞(CTC)的检测,告诉患者你手术后可能复发转移风险的高低。”杨欣荣介绍道,“这个预警系统帮助我们将患者分类,对低复发风险的患者,我们可以将监控的时间间隔得长一些,对复发风险高的患者,监控的间隔时间就要短一些,并用一些防治手段,如介入、免疫、靶向药物等治疗,来降低患者术后的复发转移风险。”

这是一项只要通过抽血就能完成的检测。一般而言,核磁共振、CT 等影像学检查因其有辐射,不可能一个月做一次,但事实上,当影像学意义上的肿瘤还没有发生的时候,人体血液里已经有异常的肿瘤细胞了,甚至有可能在做手术之前,就有癌细胞“叛逃”出去,去其他地方播种,如果要等到半年一年的术后随访,依靠影像学找到肿瘤,往往就已经有点晚了。

“根据我们最近的研究,针对肝癌术后患者,通过CTC检测,可以提前半年告诉患者你可能在远处会有转移。比如,如果我们在外周血中检测到三个以上的CTC,患者的肺转移率可能达到90%。早期处理这些肿瘤细胞相对简单,吃靶向药,或加用一些免疫或中医中药等治疗,效果很好。”杨欣荣说。

周俭说,自90年代末,导师汤钊猷就已经把中山医院肝癌研究所的研究方向调整到对肝癌复发转移的研究,“癌和良性肿瘤一个很大的区别,就是癌容易复发转移,如果把癌的复发转移能够控制住,生癌就不可怕了。这也是我们中山医院肝研所几代人一直在努力的方向。”

据周俭介绍,在以前,我们对血液里的CTC是没有能力测的,后来外国的一家公司,研制出测CTC的机器,樊嘉院长马上把机器引进来了。“一台机器400多万呢,每做一个检测要5000元,我们当时对手术患者进行动态检测,包括术后三个月、六个月的随访,总共做了123例,把樊院长863计划的大部分经费给用掉了。”杨欣荣补充道。

结果显示检测是有效的。《Hepatology》杂志2013年发表的我们的论文证实外周血EpCAM+CTC是肝癌复发转移的“种子”,可作为肝癌切除术后复发转移的独立预测指标。“这比影像学提前4.8个月,比AFP提前8.5个月预警肝癌复发转移。”杨欣荣说。

两年前,这项研究正式转化成国际首台全自动CTC分选检测系统,实现了同类进口设备的替代和升级,并成为中山医院的一项常规检测,检测价格也降下来了,减轻了患者负担。


 


针对基因特征,建立用药方案

  

黄傲可能是这个项目组里最年轻的一位,他出生于1988年,本硕都在上海交通大学医学院,2014年来到中山医院,师从周俭读博,周俭安排他做肿瘤异质性方面的研究,在这次的项目里,他主要负责个体化治疗方面。

“2014年的时候,治疗肝癌的药物就一种——索拉非尼,而当时在我们国家,大概百分之七八十的肝癌患者,一发现就是中晚期,已经不能手术了,就这一个索拉非尼,对所有患者都有效吗?所以我们要先回答:肝癌有没有异质性,异质性程度有多高。”黄傲说。

通过基因测序的方式,黄傲们发现不同的患者,肿瘤里面都有一些特定的基因突变,这导致不同人对不同药物的敏感程度是不一样的。

杨欣荣也部分参与个体化精准治疗方面的研究,“这两年肝癌治疗中能用的药物越来越多,我们怎么来选?针对患者的基因特征和PDX动物模型药敏筛选的结果,我们建立一个靶向的个体化的用药方案。我们告诉患者你万一复发可能选择什么药物比较好,’多快好省’地为患者提供有效治疗的药物。”

 


提高患者生存率是硬道理

 

在周俭看来,肝研所从汤钊猷、余业勤等老一辈,到樊嘉和他自己,其实都是在干一件事:“汤老师、余老师等老一辈,让肝癌从绝症变为部分可治,樊院长和我们,希望把肝癌变成一个可以治愈或控制的慢性病。癌症一定要赶尽杀绝吗?事实上,赶不尽也杀不绝。这也是汤老师的原话。”

周俭说:“老一辈常常给我们讲他们当年的故事,如果是危重患者术后,他们都是睡在患者旁边的,遇到患者呼吸不了,甚至直接上去口对口呼吸……这个优良传统就是以患者为中心、谨小慎微地工作,甚至每天都是如履薄冰,因为每一条生命的后面就是一个家庭,你要极端地负责。”

前几天,周俭遇到一个患者,对良性还是恶性,有点吃不准,打电话请示樊嘉院士并沟通患者情况。“我自豪地说,樊院长您和我诊治了数万个患者,到目前为止好像还没漏诊过一个恶性肿瘤。但愿将来也没有。作为医生,诊断肿瘤为良性的时候,要更加慎重,如果诊断错误,很可能就是一条人命的丢失。”

汤钊猷院士要求肝研所的每一位外科医生,都必须是研究型的外科医生,在中山医院肝外科,这一条已成为毋庸置疑的铁律。杨欣荣会认为如果再做不好,就是自己的责任,“这个平台是国内顶级的,再不把事情做好,自己都觉得不好意思。”

累吗?肯定累。胡捷说,以前跟着周俭出差,发现他总能够一秒入睡,无论是飞机上还是车上,“我刚开始做不到,后来发现当你特别累了,真的可以秒睡。”

1991年的上海国际肝癌肝炎会议上,汤钊猷院士邀请生存10年以上20位肝癌患者现场大合唱;2019年中山医院肝研所成立50周年学术研讨会上,樊院士和周俭邀请了40位生存超过20年的肝癌患者现场唱起《歌声与微笑》,其中,最长者已经肝癌术后生存了54年,会场中的有些外国专家流出了感动的热泪。周俭在采访现场不禁哼唱起——“请把我的歌,带回你的家,请把你的微笑留下”,“看到患者活得这么长、这么好,再苦再累也化解掉了。”

“我们的生产力就是要提高患者的生存率。提高患者生存率是硬道理!”周俭道出了自己在肝肿瘤领域不断攀登的信念来源。


文章来源:复旦大学附属中山医院、医学界



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