RWD   套细胞淋巴瘤  

目前，免疫化疗诱导联合/联合巩固性自体干细胞移植是新诊断套细胞淋巴瘤（MCL）的标准治疗，但MCL仍无法治愈，大多数患者会不可避免地复发，需要多线治疗。

随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等新型药物在复发/难治性MCL的应用，患者的中位总生存期(OS)达到约3-4年，但生存期随着治疗线的进展而缩短。

BTK抑制剂在临床试验中的短期结局已有多个前瞻性临床试验已发表，但在临床试验以外的常规临床实践中，尚缺乏关于BTK抑制剂使用模式和结局的真实世界数据。

近日《BLOOD ADVANCES》的一篇报道中，作者通过使用全国电子健康记录(EHR)衍生的去识别数据库，描述了MCL的治疗模式和不同BTK抑制剂（单药或联合治疗）在复发性MCL的使用模式、患者特征、以及生存结局，还在接受BTK抑制剂治疗的患者中评估了疾病特异性因素，如母细胞样变体MCL和存在染色体17p缺失和/或TP53突变(del17p/TP53)状态对真实世界总生存期(rwOS)的影响。

本文要点

1、苯达莫司汀联合利妥昔单抗是使用最多的一线治疗方案，而BTK抑制剂是二线或二线以上治疗中最常用的药物。

2、存在del17p或TP53突变不会缩短BTK抑制剂治疗患者的总生存期。

  研究结果

患者特征

作者使用全国电子健康记录(EHR)衍生的去识别数据库，纳入2011年1月1日至2021年2月诊断为MCL的18岁以上患者。。

在数据库的4336例MCL患者中，287例患者因在临床合格性日期后90天内无结构化活动（生命体征、实验室测量、记录的诊室访视或药物给药）而被排除（图1）。其余4049例患者的特征见表1。

简言之，诊断时的中位年龄为69岁，以男性为主(71%)，85%的患者在社区诊所接受治疗。多数患者为晚期(70%)，约7%的患者为母细胞样变异型MCL，5%的患者为del17p/TP53突变。中位随访时间为51个月。MCL母细胞样变体中del17p/TP53突变的患者比例高于其他亚型(23% vs 9%)。对于FISH检测同时存在染色体17p缺失(del17p)和NGS数据检测存在TP53突变的患者(n= 1773)，双阳性（存在del17p和TP53突变）率为62%。对于不一致的结果，FISH检测的del17p更普遍，见于75%的患者。

MCL的治疗模式

4049例患者中3771例患者接受了一线治疗，而278例(7%)患者在末次随访时未接受任何治疗。最常使用的是BR(n= 1576，42%)免疫化疗，其次是仅R-CHOP(n= 643，17%)和HyperCVAD(n= 266，7%)； <65岁患者中41%接受了含阿糖胞苷诱导化疗，而≥65岁患者中仅有5%接受了含阿糖胞苷诱导化疗。共有1183例(31%)患者在一线诱导治疗后接受了巩固治疗，其中大多数患者仅接受利妥昔单抗维持治疗(n= 773，65%)，其余患者接受了自体干细胞移植(ASCT)(n= 410，35%)；在接受ASCT作为巩固治疗的患者中，仅1/3的患者(n= 142)随后接受利妥昔单抗维持治疗（图1）。

共1728例(49%)患者接受了二线或二线以上治疗，免疫化疗仍然是二线治疗的主要治疗方式(52%)，139例患者(7%)在挽救性化疗后接受ASCT。其他细胞治疗不常见，49例患者接受异基因干细胞移植，22例患者在三线或三线以上治疗中接受CAR-T细胞治疗。

BTK抑制剂硼替佐米、来那度胺和维奈托克（单药治疗或联合免疫化疗）用于不同治疗线的具体情况见表2。

靶向药物（单药或与联合免疫化疗）约占一线治疗中使用的所有治疗方案的10%，如图2所示。后续治疗线则主要使用BTK抑制剂，其次是硼替佐米和来那度胺。不同靶向药物的联合治疗并不常规使用，在所有治疗线中所占比例均低于1%。

BTK抑制剂在MCL的使用模式

BTK抑制剂是一线和复发性MCL中最常用的靶向药物，主要作为单药治疗（图2）。在2013年12月（FDA批准首个BTK抑制剂伊布替尼）后接受二线或二线以上治疗的1614例患者中，有933例患者(57%)至少接受过一次BTK抑制剂治疗。

在BTK抑制剂中，大多数患者接受伊布替尼(78%)，其次是阿卡替尼(20%)和泽布替尼(2%)。有105例患者接受过一种以上类型的BTK抑制剂，其中89例患者从伊布替尼转换为阿卡替尼，11例患者从伊布替尼转换为泽布替尼，5例患者从阿卡替尼转换为泽布替尼。

共有35例患者在后续治疗线中再次接受相同BTK抑制剂联合化疗治疗。对于与化疗的联合治疗，未观察到特殊模式。在一线治疗中接受BTK抑制剂单药的患者中，85%的患者年龄≥65岁，25%的患者ECOG≥2。

del17p和母细胞样变体MCL的结局

MCL的母细胞样变体罕见，发生率仅7%；但与其他亚型相比，母细胞样变体MCL的真实世界总生存期（rwOS）较短，中位rwOS分别为26个月和75个月 (p< 0.0001)（图3A）。同样，5%的患者存在del17p/TP53突变，也会导致rwOS较差，为42个月，而无del17p/TP53突变的患者为80个月 (p< 0.0001)（图3B）。

FISH分析del17p的患者与仅NGS显示TP53突变的患者相比，del17p/TP53突变的MCL结局无差异（图4）。

此外，同时存在del17p/TP53突变和母细胞样变体MCL的中位rwOS非常短，仅有16个月，而无del17p/TP53突变的母细胞样变体MCL为35个月(p= 0.01)（图5）。

BTK抑制剂治疗MCL的结局

BTK抑制剂是最常用于治疗MCL的靶向药物。接受伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼的患者的基线特征和开始BTK治疗时的特征见表3。

接受BTK抑制剂的患者启动治疗时的中位年龄为72岁，中位用作二线治疗，114例患者既往接受过ASCT。在BTK抑制剂中，843例患者使用伊布替尼，其次为阿卡替尼（211例患者）和泽布替尼（22例患者）。从诊断至启动BTK治疗的中位时间为19个月。

不考虑治疗线数的整个队列，中位TTNT为13个月，中位随访35个月，从启动BTK抑制剂治疗的中位rwOS为23个月。根据既往治疗线进行分层后，BTK抑制剂用作一线治疗、二线治疗和三线或以上治疗的中位TTNT分别为17个月、13个月和9个月；一线治疗、二线治疗和三线或以上治疗的rwOS分别为35个月、24个月和18个月。

母细胞样变体MCL的rwOS较差，HR为1.56，而del17p/TP53突变状态的负面影响在BTK抑制剂治疗中不存在，HR为1.17。但在1076例患者中232例的完整病例分析中，未观察到此类结果，母细胞样变体MCL和del17p/TP53突变的存在均未导致rwOS较差。

  讨论

本研究最大的真实世界研究，评价了主要在社区诊所接受治疗的MCL患者的治疗模式和结局。证明BR免疫化疗是首选一线治疗方案，只有一部分患者接受利妥昔单抗维持治疗或巩固ASCT。在靶向药物中则首选BTK抑制剂，在一线治疗后复发的患者中有57%使用。

del17p和母细胞样变体MCL与较短的rwOS相关，但del17/TP53突变状态对BTK抑制剂rwOS没有负面影响是本研究中一个有趣的观察结果，仍需前瞻性研究进一步验证。由于一线治疗中BTK抑制剂的OS更长（相对于用于后续治疗）且不存在del17p/TP53突变的负面影响，因此本研究提供了初步证据，即支持BTK抑制剂用于无法耐受强化一线免疫化疗的虚弱患者。

参考文献

Mayur Narkhede,et al.Real-World Treatment Patterns and Outcomes of Mantle Cell Lymphoma.Blood Adv . 2022 May 13;bloodadvances.2022007247. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007247.