化疗一直都是临床医生抗击癌症的一个有力工具，多种癌细胞获得对结构和机理各不相同的多种抗癌药物耐药的现象被称为多药耐药（MDR）。MDR可以是在化疗过程中获得的，这些癌症最初对药物是敏感的，但后来以耐药的形式复发；也可以是在一些癌症中固有地发生，原因是基因和表观遗传改变影响了药物的敏感性。在治疗过程中，药物敏感细胞被选择性地移除，而耐药细胞开始占据癌细胞群体的主导地位。

耐药的原因多种多样，其中受到科学家广泛关注的是P-糖蛋白(P-gp，简称P-gp，又称多药耐药蛋白1，MDR1，或ABCB1)。P-gp在40多年前被发现，是第一个被发现且最具特征性的多药耐药转运蛋白，长期以来一直被认为是克服癌症多药耐药的可行靶点。1

P-gp示意图

有研究发现氟尿嘧啶(5FU)与乌苯美司(UBE)对肺癌耐药具有协同作用。研究评价了5FU和UBE对移植了A549（一株对化疗敏感的人肺癌组织源上皮细胞株）或A549/ADR（多药耐药诱导的A549细胞株）裸鼠的抑瘤作用。实验结果发现，使用5FU与UBE联合给药方案的小鼠，可以抑制P-pg mRNA表达，并且可以抑制耐药移植瘤的生长、可明显抑制A549/ADR小鼠P-gp蛋白的表达，同时可以使肿瘤细胞凋亡明显增高。

各给药方案对P-pg mRNA表达的影响

各给药方案下A549/ADR裸鼠移植瘤的生长情况

A549/ADR小鼠P-gp蛋白的表达情况

对A549/ADR裸鼠移植瘤细胞活力的抑制作用

5FU联合UBE对A549/ADR细胞的半数抑制浓度（IC50）值明显低于5FU和UBE单独作用的IC50值。5FU和UBE联用通过促进药物在细胞内的蓄积，显著促进了A549/ADR细胞的凋亡。2

B淋巴细胞瘤2基因（Bcl-2）、β-3微管蛋白和P-gp均能增加癌细胞对紫杉烷类药物的多药耐药。此外，UBE还能降低HepG2细胞bcl-xl和bcl-2的表达水平。UBE还能显著降低磷酸化的Bad蛋白的表达水平，而不影响Bad蛋白的整体水平。因此，UBE的细胞毒作用可能是通过促进细胞凋亡来实现的。本研究结果表明，UBE联合氟尿嘧啶可减轻肺癌的多药耐药，抑制P-gp的表达。2

由于目前仅有细胞水平和动物模型的数据，因此有必要对5FU、乌苯美司或联合治疗的非小细胞肺癌患者进行进一步的研究。参考文献：

1、 Waghray, D., & Zhang, Q. (2018). Inhibit or Evade Multidrug Resistance P-Glycoprotein in Cancer Treatment. Journal of medicinal chemistry, 61(12), 5108–5121.

2、Wan, J., Ling, X. A., Wang, J., Ding, G. G., & Wang, X. (2020). Inhibitory effect of Ubenimex combined with fluorouracil on multiple drug resistance and P-glycoprotein expression level in non-small lung cancer. Journal of cellular and molecular medicine, 24(21), 12840–12847.