善于“伪装”、难治易复发、预后差、患者痛苦、不可治愈......这些恶性“标签”使得难治复发多发性骨髓瘤自认为成了血液病学领域的“独孤求败”，然而最近在美国芝加哥传来的中国声音却让这位“独孤求败”瑟瑟发抖。

北京时间6月4日-8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥举行。ASCO年会是全球肿瘤学领域最具权威的学术交流盛会之一，也是肿瘤学领域最新临床研究成果公布的平台。浙江大学医学院附属第一医院院长、骨髓移植中心学科带头人黄河教授团队再次取得突破性成果，研究成果“GPRC5D CAR-T细胞治疗难治复发多发性骨髓瘤I期临床研究”在ACSO年会进行大会报告。该报告在国际上引起了较大反响，为治疗复发难治骨髓瘤提供了新的方向。

此项研究为全球范围第二个关于GPRC5D靶点CART细胞治疗多发性骨髓瘤临床研究报告。

报告表示，GPRC5D CAR-T在难治复发多发性骨髓瘤的治疗中安全性良好可控，疗效显著，尤其在BCMA CAR-T治疗失败的病例中也具有良好的应用前景。该项研究主要完成者为黄河教授、魏国庆主任医师、胡永仙主任医师、张明明主治医师等。因新冠疫情原因，团队成员无法前往美国芝加哥参加线下会议，会议报告由黄河教授已毕业研究生王家胜博士代表发言。王家胜毕业于浙江大学医学院七年制临床医学专业，目前在美国克利夫兰市University Hospitals Seidman 肿瘤中心工作，担任临床主治医师。

这场报告意味着多发性骨髓瘤这位“独孤求败”有了新的治疗方法，再“难搞”的多发性骨髓瘤，也能被攻克！

多发性骨髓瘤“难搞”的恶疾

腰痛，你有过吗？相信很多人都有过，这似乎成了当代人的通病，很多人以为只是太劳累导致的肌肉酸痛，但在血液病学领域，有些人的腰酸背痛极有可能是因为肿瘤细胞啃噬了骨头，这种可怕的疾病，叫做多发性骨髓瘤。

58岁的陈阿姨（化名）在8年前因为腰痛就医，经过一系列检查最后被诊断为多发性骨髓瘤。面对诊断结果，陈阿姨难以接受，觉得自己大概就是腰椎间盘突出而已，怎么就突然得了血癌？

“骨髓瘤很狡猾，善于伪装。”浙大一院骨髓移植中心胡永仙主任医师介绍道，多发性骨髓瘤是一种起源于骨髓克隆性浆细胞的恶性肿瘤，好发于中老年人，在临床上表现多种多样很容易伪装成腰背痛、骨痛、贫血、尿中有泡沫等表现，患者可能就诊于多个科室，因此常常会被忽视，也很容易延误治疗甚至误诊。

骨痛是多发性骨髓瘤最常见的表现之一，这与骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子有关，这种活性因子可以激活破骨细胞，破坏、溶解骨质，就像在体内住着一个个“啃噬虫”，把骨头“啃”出一个个小圆洞，导致患者骨痛。

陈阿姨在确诊后先是进行了9次化疗与维持治疗，然而没多久骨髓瘤复发，于是再进行了4次新的治疗方案，“啃噬虫”们还是快活地“啃”着骨头，“太痛苦了，浑身感觉有无数虫在咬你，躺不平，睡不着。”

CAR-T治疗效果显著

3年前，陷入绝望的陈阿姨进行了CAR-T治疗，什么是CAR-T治疗？黄河教授解释道，简单来说，人体有很多细胞，这些细胞各司其职，组建了一支支专业的免疫防卫队伍。“面对突袭我们的癌细胞时，人体内的T细胞（T淋巴细胞）会首当其冲保护我们，发挥细胞免疫及免疫调节等功能，杀死癌细胞。”

“CAR-T 细胞是嵌合抗原受体T细胞的简称，在CAR-T治疗中，医护人员首先会采集人体的T淋巴细胞，然后送至实验室进行改造──在T淋巴细胞上安装‘靶向癌细胞的特殊受体’，相当于是装上了针对识别癌细胞的‘GPS导航系统’，并使CAR-T细胞在接触肿瘤细胞后能迅速活化、增殖，发挥靶向肿瘤杀伤效应，最后再将其回输至患者体内，成为精准打击癌细胞‘弹无虚发、百发百中’的‘导弹’。”

CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤第一代产品是以BCMA为治疗靶点，已经取得了良好的效果。目前已上市产品bb2121治疗难治复发多发性骨髓瘤患者的总体反应率为73%，33%的患者在治疗后获得完全缓解，患者的中位总生存期（OS）为19.4个月，中位无进展生存期（PFS）为8.8月。黄河教授团队应用BCMA CAR-T细胞治疗难治复发多发性骨髓瘤，总体反应率为98.3%，70.3%患者获得完全缓解；患者1年总体生存率为78%，1年无病生存率为50.2%。该临床研究结果已于2021年发表在《CLINICAL CANCER RESEARCH》杂志。

所以三年前陈阿姨进行的是BCMA为靶点的CAR-T治疗，然而善于伪装的多发性骨髓瘤把BCMA靶点“伪装”了，我们可以理解为原本装了“GPS导航系统”的T细胞该“炮轰”BCMA靶点的骨髓瘤“窝点”，然而在“战争”过程中骨髓瘤通过伪装把这个“窝点”隐藏了，T细胞军队找不到目标，无法取得精准性胜利，为此陈阿姨的CAR-T治疗失败了。

针对更狡猾的骨髓瘤这个团队发现了更强武器

“得找一个不易隐藏的靶点，才能救更多骨髓瘤患者。”黄河教授团队找到了，GPRC5D，即G蛋白偶联受体家族C组5成员D，是多发性骨髓瘤治疗的全新靶点。

为什么这个靶点相较于BCMA靶点不易隐藏？因为它在骨髓瘤细胞中特异性高表达，且几乎不在正常组织上表达。此外，GPRC5D在CD138+细胞上与BCMA呈独立表达。浙大一院开展了GPRC5D CAR-T（OriCAR-017）治疗难治复发多发性骨髓瘤患者的单臂、开放、剂量递增的I期临床研究。

2021年6月-2022年4月，本研究共入组12例难治复发多发性骨髓瘤患者，10例受试者完成了CAR-T细胞回输，其中5例（50%）为BCMA CAR-T细胞治疗后复发患者。该研究的副反应良好可控，所有患者处于持续缓解状态。随着随访时间延长，临床反应会进一步加深改善。

跟骨髓瘤战斗了近8年，今年已经64岁的陈阿姨就是10例受试者的其中之一，目前她的骨髓瘤通过GPRC5D CAR-T得到了完全缓解，全身骨痛的症状已经消失，她已经可以进行跑步、跳舞等比较剧烈的运动。

“这就是我们研究的意义，骨髓瘤再难攻克，我们也跟它‘死磕’。”黄河教授表示未来，团队将继续致力于细胞免疫治疗的基础与临床研究，应用创新型产品，开展高质量临床研究，为广大终末期血液系统恶性疾病患者创造治愈的机会，让生物技术的创新发展为患者带来新的希望。

本文为浙大一院原创

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