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Nature:湿疹、牛皮癣瘙痒难耐?诺奖得主团队发现靶向PI

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2022-06-28      

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瘙痒引发的抓挠是一种行为防御机制,有助于人们清除有害刺激物和寄生虫。然而这种机制也可能是有害的。研究人员表示,10%的人会在生活中的某个时候患上慢性瘙痒。在过去十年左右的时间里,瘙痒特异性脊髓神经元次级单元已被研究确定,它们将神经纤维延伸到皮肤中,并且对瘙痒的化学诱因(如过敏介质组胺)敏感。但到目前为止,与被广泛研究的化学瘙痒通路相比,机械瘙痒(由诸如羊毛纤维或爬行昆虫等轻微感觉触发)的传导机制在很大程度上尚不清楚。

近期,来自Scripps研究所的科学家们在感觉神经中发现了一种瘙痒刺激的关键检测器PIEZO1,这也是首次识别出机械瘙痒而非化学瘙痒的检测器。相关研究成果于 6月22日发表在Nature杂志上。对该蛋白的研究或将为湿疹和银屑病等瘙痒疾病带来更好的治疗。

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来源:Nature

领导这项研究的Scripps研究所神经科学系教授Ardem Patapoutian凭借其实验室对PIEZO1及姐妹蛋白PIEZO2的开创性研究,获得了去年的诺贝尔生理学或医学奖。这些独特的螺旋桨状“机械传感器”离子通道嵌入多种类型细胞的外膜中。它们在机械变形时被激活,打开离子通道并触发各种下游事件。

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来源:诺奖官网

自2010年以来,Patapoutian及同事们已经证明PIEZO2是一种身体和四肢感觉、尿急等的关键机械传感器。相比之下,研究人员发现PIEZO1在全身(例如在血管和红细胞中)具有多种非感觉作用 。

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来源:诺奖官网

虽然最初的研究表明PIEZO1在感觉神经元中不表达,但其他近期研究发现它在这些神经元的某些次级单元中低水平表达。在这项新研究中,Patapoutian团队,包括第一作者Rose Hill博士,跟进了这一令人惊讶的线索。

PIEZO1在机械瘙痒中的作用出乎意料。在小鼠实验中,研究人员证实了PIEZO1在与化学瘙痒有关的两种不同类型感觉神经元中表达,并且似乎是一种功能性的机械压力敏感型离子通道蛋白。具有过度活跃型PIEZO1的小鼠对瘙痒感觉明显更敏感。相比之下,感觉神经元中缺少PIEZO1的小鼠,其皮肤受到通常会引发强烈瘙痒感的细丝刺激时,抓痒的次数要少得多。

研究人员还证明,一种PIEZO1阻断化合物可以减轻湿疹样模型小鼠的抓挠行为。Hill说:“我们确实看到了这种化合物对瘙痒的显著效果,虽然它对PIEZO1的特异性不足以发展成药物,但我们希望最终开发出一种更具PIEZO1特异性的化合物来治疗瘙痒性疾病。”

奇怪的是,小鼠体内PIEZO1活性的缺失或增强导致由于组胺等化学瘙痒诱发抓痒的程度至少有一小部分减少或增加,这意味着在某些情况下,机械和化学瘙痒信号确实是由同一感觉神经元传递的。

研究人员目前正在调查人群中PIEZO1基因的变异是否与瘙痒敏感性有关。Patapoutian教授表示:“这项研究发现有助于我们解开瘙痒感觉的复杂性,并表明PIEZO1抑制剂在临床上大有潜力。”

参考资料: 1# Rose Z. Hill, et al. PIEZO1 transduces mechanical itch in mice. Nature (2022) 2# Scientists identify sensor underlying mechanical itch stimulus(来源:Medical press) 3# New Mechanism for Touch-Evoked Itch Found in Mice 

(来源:TheScientist)




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