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大剂量二联疗法,根除幽门螺杆菌的新趋势​

临床研究

2022-07-21      

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高根除率、高安全性、高依从性的大剂量二联疗法作用机制探究。

幽门螺杆菌(Hp)是一种革兰氏阴性螺旋状细菌,可通过口腔进入人体后,特异性定植在胃上皮,定植后机体难以自发清除,从而造成持久和终身感染[1]。Hp感染是消化性溃疡和胃炎的主要病因,其引起的主要表现为胃部疼痛,偶尔可见恶心、呕吐或食欲不振。有证据显示感染Hp的患者更容易发展为胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤(MALT)[2]。

近年来,克拉霉素、甲硝唑等抗生素耐药率的增加导致推荐方案疗效下降[3],而四联方案也因为成本高、药物种类过多降低了患者依从性。因此,新的抗Hp感染方案的提出具有重要意义,这其中就包括大剂量二联疗法。

升级换代,二联疗法的前世今生

  • 1989年,二联方案被首次提出,当时使用常规剂量的奥美拉唑+阿莫西林的组合方式,在Hp的根除治疗中初见成效[4]。

  • 但是20世纪90年代中后期的临床试验,发现初代二联疗法Hp根除率仅为50%-70%,遂后期被三联疗法和四联疗法取代,但随着抗生素耐药性时代的来临,三联方案和四联方案逐现不足[5,6]。

  • 直至1995年,德国进行了一项多中心临床(RCT)研究,该研究使用奥美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg,每天3次治疗Hp感染患者,结果显示Hp根除率为91%[7]。

自此,升级后的二联方案重新受到了临床医生的关注。多项研究证实了大剂量二联疗法治疗Hp感染的有效性,该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗和补救治疗方案[8,9,10]。

经典药物新用,

大剂量二联疗法的作用机制

大剂量二联疗法的用药只有两种:大剂量阿莫西林+一种大剂量质子泵抑制剂(PPI),相较于含铋剂四联疗法,减少了一种抗生素和铋剂。

▌ 大剂量PPI,根除Hp的最强辅助

PPI的抑酸作用是二联疗法的基石,它的作用机制可以概括为以下两种:

1.抑制胃酸分泌,维持胃内pH值≥6。PPI可以特异性的与胃壁细胞上的氢-钾泵结合,使质子不能转运到胃腔中,从而抑制胃酸分泌,增高胃内pH值[6,11,12,13]。胃内的高pH值环境,一方面可以稳定pH值依赖性抗生素,降低抗生素的最小抑菌浓度(MIC),促进抗生素从血浆运输至胃液,增加其抗菌活性和稳定性[6,12];另一方面可以促进Hp进入繁殖期,研究表明,处于生长繁殖期的Hp对抗生素更敏感,因而更容易被清除[14]。

2.抑制Hp产生尿素酶活性,影响Hp在胃内定植。尿素酶是由Hp分泌的一种蛋白质,可以改变胃黏膜蛋白的粘弹性,促进Hp通过鞭毛运动定植于胃窦黏液层。PPI可以与Hp上的尿素酶活性部位形成二硫键,抑制尿素酶活性,影响Hp代谢,并使Hp的定植部位从胃窦转移至胃底或胃体[15,16]。

由于PPI的抑酸效果取决于与活性质子泵接触的机会和起效浓度的持续时间,所以,在提升胃内pH值效果上,大剂量PPI优于小剂量,多次用药优于单次用药[17]。也就是说,增加PPI的给药频次和剂量,可以更为有效地辅助抗生素根除Hp。在多种PPI中,第二代的艾司奥美拉唑和雷贝拉唑,具有药物起效快,抑酸效果好的特点,而在抑酸持续作用时间方面,艾司奥美拉唑较雷贝拉唑维持时间更长[18]。

此外,PPI主要通过肝脏进行代谢,部分PPI的抑酸效果会受到CYP2C19基因多态性的影响。因此,选择如艾司奥美拉唑或雷贝拉唑等,不依赖CYP2C19代谢途径的PPI可以更好的提高疗效[19]。

▌ 大剂量阿莫西林,低耐药性的Hp杀手

阿莫西林可以结合细菌内膜青霉素结合蛋白(PBPs),从而抑制细菌细胞壁合成,使细菌细胞形成球形体后破裂溶解,杀菌效果良好[20];阿莫西林不良反应少,其合成药代动力学特征使其能够被迅速吸收入血浆,6-8h后即可排出体外,因此安全性高;此外,阿莫西林的地区耐药率较低。因此,在根除Hp的6种抗生素中,阿莫西林兼具了高杀菌力,低耐药性和低副反应发生率三项优势,被认为是更适合治疗中国Hp感染患者的抗生素选择[6]。

阿莫西林是一种时间依赖性抗生素,其抗菌活性有赖于浓度超过MIC的时间,也就是说该药物的抗菌活性与单次给药间隔时间成反比。所以提高阿莫西林的给药频次和剂量可以增强其抗菌作用[21]。

阿莫西林又是一种pH值依赖性抗生素,胃内pH值地提升可以延长阿莫西林的半衰期,增加其化学稳定性,使其抑菌作用更强[12]。因此,阿莫西林在根除Hp时,需要联合使用抑酸类药物。

循证医学证据,

大剂量二联疗法可行性分析

一项2019年发表的meta分析纳入4项随机对照试验、829例Hp感染的患者,结果显示:意向性分析(ITT)中大剂量二联疗法Hp根除率为85.5%,含铋剂四联疗法为87.2%(RR 1.01,95%CI:0.96-1.06;p=0.63),无统计学差异(图1);遵循研究方案分析(PP)大剂量二联疗法Hp根除率为88.4%,含铋剂四联疗法为91.5%(RR 1.00,95%CI:0.96-1.04;p=0.99),无统计学差异;不良反应发生率大剂量二联疗法14.4%,含铋剂四联疗法40.4%(RR 0.42,95%CI:0.32-0.54;p<0.00001)[22]。

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图1大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的ITT分析

2020年的一项纳入15项试验、3818例Hp感染患者meta分析结果显示:大剂量二联疗法的根除率与推荐的三联疗法、四联疗法无显著差异(RR 1.00,95%CI:0.96-1.05;p=0.870)。通过分组分析和敏感性分析,发现这一结果具有稳定性。试验序贯分析显示大剂量二联疗法的疗效与推荐方案相同,进一步的类似试验不太能改变这一分析的结论(图2)。此外,不良反应发生的频率在大剂量二联疗法中显著降低(RR 0.48,95%CI:0.37-0.64;p<0.001)[23]。

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图2试验序贯分析评估大剂量二联疗法与推荐方案的疗效

而2022年发布的一项纳入7项随机对照试验、2017例Hp感染患者的系统评价及meta分析结果显示:ITT中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为86.3%和84.9%(RR 1.02,95%CI:0.98-1.06;p=0.27),无明显差异;PP中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为89.7%和89.8%(RR 1.01,95%CI:0.98-1.04;p=0.70),无明显差异;大剂量二联疗法的不良反应发生率明显低于含铋剂四联疗法(15.2%vs 37.1%,RR 0.38,95%CI:0.24-0.59;p<0.01),且依从性更高(96.4%vs 93.9%,RR 1.02,95%CI:1.00-1.05;p=0.01)[24](表1,表2)。

表1含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法Hp根除率比较的meta分析结果

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表2含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法不良反应发生率和依从性比较的meta分析结果

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上述三篇meta分析的结果共同提示,大剂量二联疗法与推荐的三联、四联疗法具有相似的Hp根除率,meta分析中涉及了多种PPI+阿莫西林的方案,其中使用艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg,qid,14天的方案,Hp平均根除率在85.5%以上,最高可达94.7%。此外,大剂量二联疗法同时具备高安全性和高依从性的特点。

小结:  

目前,Hp对多种抗生素的耐药率呈现上升的趋势,大剂量二联疗法的提出可以缓解这一问题。   大剂量二联方案中的PPI可以有效增强阿莫西林杀灭细菌的能力以及抑制Hp在胃窦内定植,而低耐药性的阿莫西林可以高效杀菌,这些都使得大剂量二联疗法备受关注。   国内外的多项研究表明在Hp的根除方面,大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法疗效相似,且同时具有高安全性、高依从性、高可及性、低成本的特点。   因此,该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗方案和补救治疗方案   [8,9,10]   。   大剂量二联疗法的未来值得被期待。   

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文章来源医学界消化肝病频道

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参考文献:

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