本期《精准前沿》栏目分享来自凯特琳癌症研究中心（MSKCC）的Claire F. Friedman教授研究团队的研究[1]，研究成果发表于Cancer Discovery（IF =38.272）。本研究结果来自于多中心、开放标签IIa期临床试验MyPathway，结果显示，在TMB-H的多种实体瘤患者中，无论MSI状态如何，阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）单药治疗展现出可观的持续临床活性。

背景介绍

2020年6月，FDA基于KEYNOTE-158的数据加速批准（accelerated approval）帕博利珠单抗用于TMB-H的实体瘤，也是首个以TMB-H（≥10mut/Mb）作为标志物的免疫治疗适应症。而KEYNOTE-158试验中TMB≥10 mut/Mb的患者主要集中在小细胞肺癌（34/102），宫颈癌（16/102）和子宫内膜癌（15/102），在KEYNOTE-158中，像结肠癌和乳腺癌这样的高发肿瘤并未观察到TMB-H。有研究表明，不同癌种的临床、分子特征可能会影响TMB-H的肿瘤免疫治疗活性，因此，单一的TMB cutoff值是否可以普遍适用于多癌种，还有待商榷。   一项多癌种的回顾性分析表明，在使用阿替利珠单抗时，TMB cutoff值≥16 mut/Mb可能更好地平衡治疗不足与过度治疗的问题，也许是更合适的cutoff值。然而，阿替利珠单抗以TMB≥16 mut/Mb中作为cutoff值的前瞻性数据仍有待补充。  

试验设计

MyPathway（NCT02091141）是一项开放标签、多中心、非随机、多队列篮子IIa期试验，本研究纳入TMB≥10 mut/Mb的实体瘤患者，对TMB≥16 mut/Mb和TMB 10 mut/Mb~16 mut/Mb的肿瘤患者进行探索性分析；使用FoundationOne CDx [F1(CDx)]进行TMB检测；最终121例患者被纳入本研究，120人进行了有效性分析。有效性的主要终点为TMB ≥16 mut/Mb患者的ORR，次要终点包括DCR、DOR、PFS、OS。

研究结果

1. 患者概况

进行了有效性分析的患者120例，为了排除不同TMB检测产品引起的不一致，入组时如果不是用F1(CDx)进行TMB检测的患者，都回顾性使用F1(CDx)进行了复测，13例组织剩余样本不足无法完成复测，17例复测后结果TMB＜10mut/Mb。剩下的患者中，TMB≥16 mut/Mb的患者42例，TMB 10~16 mut/Mb的患者49例（其中48人进行了有效性评估）。

此外，不同TMB水平的患者基线特征基本是平衡的，但也有一些小差异，TMB 10~16mut/Mb组女性比例更高，既往治疗线数≥3的患者比例更高，PD-L1低表达的患者比例更高，MSI-H的患者比例更低。

2. 基于TMB分层的患者临床预后

42例TMB≥16 mut/Mb的患者中位持续治疗时间为5个月，其中16个达到客观缓解（3完全缓解+13部分缓解），ORR 38.1%（16/42; 95% CI, 23.6–54.4）；中位DOR/持续响应时间在分析时未达到；DCR/疾病控制率（CR, PR, SD>4 月）61.9%（26/42; 95% CI, 45.6–76.4）。在TMB 10~16 mut/Mb的48例可分析患者中，预后相对更差，持续治疗时间1.4月，只有1例患者达到PR，ORR 2.1% （1/48; 95% CI, 0.1–11.1）; DCR 22.9% （11/48; 95% CI, 12.0–37.3）。两组间的ORR具有统计学差异，预估差异为36%（95% CI, 19.6–65.7）。

PFS [HR, 0.34; 95% CI, 0.21–0.57; P < 0.0001] 和OS（HR, 0.53; 95% CI, 0.29–0.97; P = 0.0371）在TMB≥16 mut/Mb组中均显著更高。

TMB≥16 mut/Mb vs TMB 10~16 mut/Mb

中位PFS : 5.7月 vs 1.8月

中位OS：19.8月 vs 11.4月

为了评估两组间基线特征中性别和治疗线数不一致对ORR分析的影响，进行了校正分析，校正后的ORR为36.4%（95% CI, 22.1–51.0），与前述ORR 38.1%相差并不大。

此外，该研究还绘制了以3 mut/Mb为增量，从10-40 mut/Mb之间不同cutoff值与ORR的关系，ORR与TMB cutoff值之间表现出显著正相关趋势。

3. 基于MSI分层的患者临床预后

此前有研究表明MSI-H对免疫治疗响应与TMB-H也是相关的。本研究入组的86个有MSI数据的患者中，其中11人TMB≥16+MSI-H、29人TMB≥16+MSI稳定型/MSI-L(MSI-SL)、余下46个TMB 10~16的患者中，45例都是MSI-L或MSI稳定型；MSI-SL的患者中，TMB≥16的PFS比TMB 10~16的显著更长。

TMB≥16组，MSI-H和MSI-SL都有客观缓解，ORR分别是54.5%（6/11; 95% CI, 23.4–83.3）vs 31.0%（9/29; 95% CI, 15.3–50.8）。中位PFS 8.3月vs5.6月，中位OS在TMB≥16+MSI-H组未达到，在TMB≥16+MSI-SL组为19.8月。如下图所示：

4. 基于PD-L1表达分层的患者临床预后

PD-L1表达使用IHC检测（TPS/CPS），TMB 10~16 mut/Mb组中，PD-L1表达＜1的比例更高，且没有PD-L1表达≥50的患者；而TMB≥16 mut/Mb组中，PD-L1（TPS，tumor proportion scores）表达＜1，1~50，≥50三个亚组的ORR分别是33.3%（5/15），40.0%（2/5），50.0%（3/6）；PD-L1（CPS，combined positive scores）表达＜1，1~50，≥50的ORR分别是25.0% （1/4），35.7%（5/14），40.0%（2/5）。值得一提的是，本研究中，所有对治疗有响应的结直肠癌患者PD-L1表达（TPS/CPS）都是＜50的。

5. 基于POLE/POLD1分层的患者临床预后

评估了有效性的120例中的90例患者，有POLE/POLD1突变状态，其中9例患者携带POLE/POLD1突变（5例TMB≥16+4例TMB 10~16），81例突变阴性。

突变阴性患者中，TMB 10~16 对比TMB≥16，中位PFS 1.9月 vs 5.6月（HR, 0.36; 95% CI, 0.21–0.60; P < 0.001）。POLE/POLD1突变阳性且TMB≥16的5例患者中，中位PFS 5.7月（HR, 0.38; 95% CI, 0.13–1.08; P = 0.07）；POLE/POLD1突变阳性且TMB 10~16的4例患者中，中位PFS 1.1月（HR, 1.64; 95% CI, 0.58-4.61; P=0.35）。

6. 基于肿瘤类型的患者临床预后

MyPathway入组的TMB≥10(F1 CDx)的90例患者，共包括了19种肿瘤（下图A）；TMB≥16的患者包括了16种肿瘤(下图B)。数量最多的是乳腺癌（24例）和结直肠癌（21例）。TMB≥16的结直肠癌有10例，其中7人对治疗有响应（70.0%; 95% CI, 34.8–93.3），对治疗响应的7人中有3人是MSI-H，3人是MSI-SL。TMB≥16的乳腺癌7例，只有1例对治疗有响应，该乳腺癌是HR阳性且MSI-SL；7例乳腺癌中，5例都是HR阳性，提示TMB之外的生物机制可能是这些患者肿瘤进展的主要驱动因素。

TMB≥16的患者中，除了结直肠癌和乳腺癌，还在其他癌种中也观察到了治疗响应，例如不明原发灶（2/3）、头颈癌（1/3）、胆道癌(1/2)、肾上腺皮质癌(1/1)，这几个组中有治疗响应的均为MSI-SL肿瘤；而在有治疗响应的胰腺癌（1/1）、宫颈癌（1/1）、前列腺癌（1/2）中，响应者均为MSI-H。

讨论

前瞻性MyPathway的数据表明，在TMB≥16 mut/Mb各种晚期实体瘤中，阿替利珠单抗治疗具有可观的、持久的临床活性。值得注意的是，该试验入组的患者，经治线数中位数是三线，且无可替代治疗方案的患者。TMB≥16组ORR 38.1%、DCR 61.9%、中位PFS 5.7月、中位OS 19.8月；TMB 10~16组的数据明显更低，ORR 2.1%、DCR 22.9%、中位PFS 1.8月、中位OS 11.4月。这些结果都提示，阿替利珠单抗治疗实体瘤，或许在TMB≥16的患者中响应更好，而在TMB＜16的实体瘤中使用阿替利珠单抗治疗，抗肿瘤活性有限。

截止2021年10月，15个癌种的NCCN指南都建议，对某些特定患者进行TMB-H状态测定，以提示指导治疗决策。帕博利珠单抗的KEYNOTE-158试验只包括了10个癌种，在MyPathway试验中入组的121例患者中，包括了20种不同类型的肿瘤，且在9种类型肿瘤中都观察到了治疗响应。尤其是在TMB≥16的结直肠癌患者中观察到了高响应率（70%;7/10;在MSI-H/MSI-SL都有响应）。在7例TMB≥16乳腺癌患者中，仅观察到1例缓解。该研究中结直肠癌和乳腺癌的不同结果与另一个研究（McGrail等人）报告的数据基本一致。

过往研究已证明MSI-H与多种癌症的TMB-H具有相关性，该研究的发现与过往研究的发现是一致的，在TMB≥16患者中，MSI-H患者的ORR、DCR数据都比MSI-SL患者更好（ORR: 54.5% vs. 31.0%, DCR: 72.7% vs. 58.6%）。该研究还观察到，无论MSI状态如何，都观察到对阿替利珠单抗治疗响应，提示在TMB-H的患者中，MSI-H可能不是使用阿替利珠单抗的唯一驱动因素。这些数据与过往另一个研究的结果都提示，MSI-H结直肠癌中，TMB-H可能是患者对PD-1/PD-L1抑制剂响应的独立预测标志物。

PD-L1表达作为预测标志物虽被广泛接受但仍有局限性，过往报道的抗PD-1/PD-L1治疗的数据表明，对于PD-L1低表达患者，其他的肿瘤分子特征可能会影响患者对阿替利珠单抗的响应。而在MyPathway试验中的探索性分析结果显示，TMB≥16的患者中无论PD-L1表达状态如何，都观察到了治疗响应。

一项回顾性分析表明，在TMB≥10 的结直肠癌患者中，免疫治疗改善了患者的OS，但当患者携带POLE/POLD1突变或错匹配修复缺陷时，TMB不再具有预测意义。而本研究的探索分析显示，在TMB≥16 的患者中，POLE/POLD1突变阴性或阳性，患者的ORR和中位PFS是相似的(ORR: 40.0% vs. 37.8%，PFS: 5.7 vs 5.6个月)。

即便本研究的数据支持TMB cutoff值16 mut/Mb作为阿替利珠单抗治疗获益与否的分层标志物，但由于样本量小的原因，并不能肯定TMB <16 mut/Mb是阴性预测值。

小结

基于MyPathway试验的数据，提示抗PD-L1单抗（阿替利珠单抗）单药治疗是TMB≥16 mut/Mb的泛实体瘤患者的潜在治疗选择，包括缺乏治疗方案的罕见肿瘤、原发灶不明的肿瘤。为进一步更好地选择出可能对阿替利珠单抗响应的不同患者，未来的研究还应探索TMB-H患者的其他分子特征，其他影响治疗响应的因素；甚至其他的TMB cutoff值，比如过往接受过其他免疫治疗的患者，再使用抗PD-L1单抗治疗时，是否有更恰当的TMB cutoff值等。 
END 

参考文献： [1]  Atezolizumab Treatment of T umors with High Tumor Mutational Burden from MyPathway, a Multicenter, Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0450
撰写丨陈大眼睛
编辑、排版丨SX

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