抗癌神药PD-1让很多患者实现了临床治愈，但PD-1治疗并非万能的，和其他治疗一样，也可能发生耐药。而患者一旦产生耐药，后续治疗选择非常有限。因此，如何预防PD-1耐药，让其发挥最大效果成为免疫治疗的关键。

最新研究表明：肠道菌群是决定PD-1疗效的关键因素。

因此，肠道菌群的改变可能会导致PD-1“有效变无效”，那么恢复肠道菌群是否可以让PD-1持续有效呢？

01、抗生素破坏肠道菌群，影响PD-1疗效

2019年，《JAMA·肿瘤学》杂志发表研究显示，免疫治疗前或治疗中使用抗生素会导致肠道菌群紊乱，从而使免疫疗效大打折扣[1]。

该研究涉及两个中心的196名患者，覆盖了从非小细胞肺癌到黑色素瘤的各大癌种，使用的抗生素种类囊括了常用的广谱抗生素；

研究中患者均接受免疫治疗，并持续随访50个月。

结果显示：在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月或治疗中接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！

二者的总生存期（OS）有了十三倍之差，抗生素组对免疫治疗响应不佳的比例为81%，非抗生素组为44%。

抗生素组组生存期断崖式下跌

抗生素组对免疫治疗的响应更差

此外，多个研究均显示，免疫治疗前和治疗中使用抗生素会促进免疫耐药，在免疫治疗更容易出现病情进展，缩短患者总生存时间[2,3]。

这是为什么呢？

进一步研究显示，免疫治疗时未使用抗生素的患者，肠道菌群更具多样性，由此可见，抗生素的使用可能破坏肠道菌群，使肠道免疫紊乱，并引起免疫治疗耐受。

然而，抗生素并非影响肠道菌群的唯一因素，癌症患者在治疗过程中的饮食、药物及癌症治疗均有可能导致肠道菌群紊乱，从而改变免疫治疗效果[4]。

02、放、化疗破坏肠道菌群，影响PD-1疗效

免疫治疗在临床应用时经常会联用其他的治疗方案，如放、化疗或靶向治疗，但长期接受放化疗的患者，体内的正常菌群容易受到破坏，出现肠道菌群失调，表现为反复的腹泻、水样便，严重的还可能导致脱水、意识障碍等。

化疗导致肠道菌群改变

1.化疗：肠道菌群在用化疗药处理以后，丰度和多样性均有下降。如环磷酰胺治疗后，肠道内的菌群数量并未减少，但是乳酸杆菌和肠球菌丰度却明显减少，有益菌丰度减少可以影响免疫系统。

2.放疗：放疗损伤肠道黏膜屏障可能引起肠道菌群易位、菌群种类比例失调及肠道菌群异常增殖。尤其是做腹部和盆腔部放疗的病人，可以发生严重的放疗反应，包括便秘、腹泻等消化道反应[5]。

癌症治疗是抗癌过程中不可避免的。但是密切关注肠道菌群变化或可有效避免免疫治疗耐药，从而极大地改善患者生存期及生存质量。

03、18类药物干扰肠道菌群，影响PD-1治疗

2019年欧洲联合胃肠疾病周发表的一项新研究报告称，18种常用药物可广泛影响肠道菌群的分类结构和代谢潜能[5]。

经15年观察研究，发现对肠道菌群影响最大的药物类别包括：抗生素、抗抑郁药物、泻药、口服类固醇药物、质子泵抑制剂（PPI）、二甲双胍等。

1.抗生素：抗生素的使用或会通过减少肠道菌群的数量、多样性，进而出现肠道菌群失调。

2.质子泵抑制剂(PPI)：癌症治疗过程中出现的急性肝肾衰竭或肺损伤等考虑使用PPI，但PPI使用者的肠道菌群显示上消化道菌群数量增加，脂肪酸生成增加。

3.泻药：癌症患者因化疗、代谢异常等原因极易发生便秘，常用泻药的使用会导致肠道内膜的细胞的性状改变。

4.某些抗抑郁药（如：SSRIs）的使用与大量潜在有害细菌Euillus ramulus有关。

癌症治疗过程中，为解决一些不良反应，经常会用到各类辅助药物，但部分药物可能影响或改变肠道菌群，从而影响PD-1的治疗疗效，因此在治疗过程中要严格用药并密切关注肠道菌群，以免“因小失大”。

04、营养不良干扰肠道菌群，影响PD-1疗效

饮食是影响肠道菌群组成的关键因子之一，在肠道菌群的定植、成熟及肠道微生态系统稳定的保持中都起到非常关键的作用。中国抗癌协会的研究表明，高达2/3的肿瘤患者存在程度不等的营养不良，让人匪夷所思的是竟然有20%的肿瘤患者死亡原因是营养不良。

华盛顿大学研究人员发表在《Nature》上的研究显示：营养不良会影响肠道内的有益菌数量，导致菌群紊乱，而这种状态又会进一步加重营养不良[6]。幸运的是，经过肠道菌群检测，如果发现肠道菌群的丰度降低，患者可通过补充膳食纤维和益生元来调节，使得肠道菌群更有利于免疫治疗发挥疗效。研究表明，膳食纤维和益生元短期内会对肠道微生物和相关生理功能产生明显影响。不过，这种影响不是永久的。另外，膳食纤维和益生元只能帮助体内已有的有益菌更好繁殖和生长，并不能补充体内缺失的有益菌。

05、肠道菌群检测，监测肠道微生态健康

诸多因素均可导致肠道菌群改变从而导致免疫药物耐药或无效，那么密切关注肠道菌群变化，则有望及时发现问题并及时调整、避免PD-1耐药发生。研究人员在探索菌群与PD-1疗效关系时，常常用到的16S rRNA基因检测——肠道菌群检测，可以针对上述所有菌群进行精准检测。16S rRNA基因是菌群上编码rRNA相对应的DNA序列，存在于所有肠道菌群的基因组中。

简单来说，16S rRNA基因相当于肠道菌群的“身份”标志，通过高通量基因测序技术，可以精准检测肠道内菌群的组成及丰富度，帮助我们定量评估肠道菌群健康状态。更好的消息是，肠道菌群检测方便、无创，居家就可以进行。只需采集受检者少量粪便样本放进保护液中，送到专业检测机构进行检测即可。

越来越多的证据表明，肠道菌群在调节癌症发生和癌症治疗反应中发挥着关键作用。而癌症患者在治疗过程中许多必要的治疗手段都有可能会导致肠道菌群发生改变，从而出现PD-1耐药，因此关注肠道菌群是否健康至关重要。因此，肠道菌群检测不仅可以帮助患者判断肠道菌群的种类及多样性变化，还可以从肠道菌群状态反映出患者的免疫能力。

参考文献：

[1] Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785

[2]Cortellini, A., et al., Integrated analysis of concomitant medications and oncological outcomes from PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in clinical practice. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).

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