2022年4月1日，浙江大学基础医学院/附属第一医院易聪教授与其合作者在Cell杂志上在线发表题为“CCT2 is an aggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates”的研究，该研究发现了一种新型的聚集体自噬受体CCT2，并揭示了CCT2促进聚集体清除的具体机制及其可能在病理状态下发挥作用并成为药物靶点。该研究获得浙江省自然科学基金杰出青年项目等的资助。

由错误折叠的蛋白堆积形成的蛋白聚集体会导致细胞内蛋白稳态的破坏并引起细胞死亡，它是导致很多人类疾病的重要原因，例如神经退行性疾病、眼部病变、II型糖尿病等。在真核细胞中存在一个叫做细胞自噬的过程，可以选择性地吞噬并降解蛋白聚集体，这种选择性自噬称为聚集体自噬，是治疗聚集体相关疾病的重要靶点。在聚集体自噬过程中，自噬体如何选择性地识别蛋白聚集体一直是一个重要问题。传统的聚集体自噬受体（P62、NBR1和TAX1BP1等）通过结合聚集体上的泛素链和自噬体膜上的LC3蛋白来介导聚集体自噬，但对于非泛素化底物形成的聚集体如何被自噬降解还知之甚少。

此外，目前所知聚集体自噬受体都是选择性靶向含有流动性的蛋白聚集颗粒，对于致病性的固态聚集体无法清除，因此想要通过靶向聚集体自噬治疗人类疾病，急需寻找特异的靶向固态聚集体的新型自噬受体。

在该研究中，研究人员发现了一种新型的聚集体自噬受体CCT2，能够促进多种与神经退行性疾病相关的毒性蛋白聚集体的自噬性清除。与传统聚集体自噬受体一样，CCT2能够与LC3和蛋白聚集体结合。不同的是，CCT2通过其顶端结构域，以非泛素依赖的方式结合蛋白聚集体，这为CCT2特异性地识别聚集体提供了结构基础。

进一步的研究发现，CCT2和传统的聚集体自噬受体在对聚集体状态的选择上有很大差异：传统的自噬受体更倾向于降解有流动性的液态聚集体，而CCT2则更倾向于选择固态聚集体。鉴于固态聚集体的形成和神经退行性疾病发病有较强的相关性，相比已知的聚集体自噬受体，CCT2更有可能在病理状态下发挥作用并成为药物靶点。

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浙江大学基础医学院/附属第一医院易聪研究员，清华大学药学院张敏研究员和清华大学生命科学学院葛亮副教授为本文的共同通讯作者，清华大学生命科学学院博士生马欣宇为第一作者，清华大学为第一完成单位。

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