研究背景

慢性难愈合伤口是糖尿病的主要并发症，影响了全世界十分之一的人口。伤口中的死亡细胞会持续引发炎症，并导致组织修复的失调。作者揭示了膜转运蛋白SLC7A11在胞葬作用中起到分子制动的作用，抑制SLC7A11的功能可以促进伤口愈合。转录组分析证实了吞噬细胞在这一过程中几个SLC7基因家族成员的上调。进一步分析表明，药物抑制SLC7a11或使用小干扰RNA缺失或敲除SLC7a11，可增强树突状细胞的吞噬作用。SLc7a11在皮肤树突状细胞中高表达，炎症皮肤的单细胞RNA测序显示SLc7a11在天然免疫细胞中表达上调。在切除皮肤损伤的小鼠模型中，SLC7A11表达的抑制加速了伤口的愈合，并减少伤口中的凋亡细胞负荷。机制研究揭示了SLC7A11、葡萄糖稳态和糖尿病之间的联系。SLC7A11缺陷的树突状细胞依赖于有氧糖酵解，利用来自糖原储存的葡萄糖来增加吞噬作用；此外，SLC7A11缺陷的树突状细胞的转录组分析发现与糖异生和糖尿病相关的基因表达增加。SLC7a11在糖尿病易感db/db小鼠的伤口中表达更高，靶向SLC7a11促进了它们的伤口愈合。更快的愈合也与转化生长因子β家族成员GDF15从吞噬树突状细胞中释放有关。

研究过程与结果

1. 吞噬细胞的转录谱变化

作者将原代小鼠骨髓树突状细胞（BMDCs）作为吞噬细胞和标记的人Jurkat细胞共孵育，而后纯化出吞噬的DC并进行RNA测序和分析。结果表明，编码不同功能（离子、脂类和氨基酸的转运）的膜转运蛋白基因发生了显著变化，其中溶质载体(SLC)家族基因代占差异表达转运蛋白的29%。在SLC家族中，由于氨基酸、碳水化合物代谢有关的基因上调，而与氧化磷酸化和脂肪酸转运相关的基因下调。其中，Slc7a5和Slc7a11基因在吞噬DC中表达增加最显著。

2. SLC7A11抑制胞葬作用及其机制

根据上一部分的研究结果，作者用siRNA介导进行基因敲除发现，干扰Slc7a11的表达可显著增强胞葬作用，而干扰Slc7a5的表达产生的增强作用无显著性差异。

接下来作者用药理学和遗传学方法对SLC7A11的机制进行研究。当用一种铁死亡诱导剂erastin抑制SLC7A11后会引起胞葬作用的增加，而其他的铁死亡诱导剂没有这种作用，说明胞葬作用的增加与铁死亡无关。介于erastin可以降低GSH水平和提高ROS水平，作者又对这两种因素进行研究，表明胞葬与GSH也无关系，ROS可以部分逆转抑制SLC7A11后的胞葬作用增加但无统计学意义。最终，作者发现半胱氨酸合成前体NAC的加入可逆转这种现象，说明SLC7A11的半胱氨酸转运功能对胞葬作用的增加有重大意义。用遗传学方法构建SLC7A11缺陷（SLC7A11-KO）小鼠的DC进行实验，发现Ⅰ型常规DC(cDC1)的摄取增强，但cDC2没有，缺乏SLC7A11的BMDCs在体外显示出更强的胞葬作用。

总之，这项研究揭示了SLC7A11对胞葬作用的负调节作用，消除这种抑制可显著加速伤口的愈合，为糖尿病伤口的治疗提供了新的思路和方法。