案例分享

一位19岁男性在2020年运动时发现右脚拇趾疼痛，拍片未见骨质破坏，之后逐渐缓解。2021年中旬在右脚趾近背端发现有一个小结节但是没有治疗，半年后该结节肿大并影响穿鞋，于是就诊当地医院并进行右背部内侧包块切除，病理诊断为隆突性皮肤纤维肉瘤（图1）。肿瘤大小为2×1cm，质地坚韧，有触痛，可移动，边界清楚，不与深部组织粘连。

图1. 病理诊断结果

HE染色结果显示为纺锤形细胞肿瘤。低倍镜（A）、中倍镜（B）和高倍镜（C）显示部分包裹的结节状肿块，无真皮连接。免疫组化结果表明是原发性皮纤维肉瘤。CD34（+）（D），SMA（-）（E），S100（-）（F），Ki67+5-10％（G）  

患者于2022年1月进行了PET/CT检查，没有发现远端器官和淋巴转移（图2）。但患者局部皮下软组织增厚，小结节的代谢活动增加，可能是术后残留或复发。同时，对患者组织和血样进行了SimcereDx 551 gene panel的检测，发现一个杂合的胚系突变ERCC2 c.105+1 G > C。该突变既往没有被数据库记录或文献报道过，剪接位点功能预测软件MutationTaster和dbscSNV评估为致病性突变。ERCC2 c.105+1 G > C突变破坏了2号内含子剪接供体位点，可能会导致pre-mRNA异常剪接，影响ERCC2基因正常表达（图3）。

 

图2. 患者术后PET/CT检测结果

 

图3. ERCC2 c.105+1 G > C突变示意图  

已知ERCC2基因功能丧失型突变是致病性的，并且ClinVar数据库记载该位点下游的ERCC2 c.594+2_594+5缺失突变是疑似/致病性突变。我们根据ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics）分类标准，判定该位点突变是具有（疑似）致病性。同年4月，我们对患者进行家系验证，结果显示患有多发性脂肪肉瘤的父亲也携带同一杂合突变（阳性），而母亲在该突变位点是阴性（图4）。

 

图4. 患者父母血液样本Sanger检测结果

讨论

ERCC2基因属于NER家族一员，在基因转录和核苷酸修复过程中具有重要作用。也有越来越多的研究报道DNA损伤修复相关基因变异与肿瘤的生成和治疗响应有关。伴随BRCA1/2 和错配修复基因变异在肿瘤中的报道越来越多，其他与肿瘤发生相关的NER家族基因变异也备受关注。不同类型的ERCC2基因突变与多种类型的疾病有关，但是目前仍没有获批的靶向药可以使用。当然，也有体外实验报道以铂类化疗药物为基础的联合治疗对ERCC2突变患者有效。因此ERCC2或许也可成为一个潜在的靶向治疗位点。

异常的mRNA剪接与肿瘤的发生发展相关。例如有报道在家族性乳头状甲状腺癌患者样本中发现WDR77 c.619+1 G > C，该位点位于6号内含子5’端剪接供体，引起6号外显子跳跃，导致移码突变产生一个终止密码子，使得mRNA转录过早结束，这表明该突变触发了NMD（nonsense- mediated messenger RNA  decay）过程。这个案例中的患者以及患者父亲，虽然患有不同类型的肉瘤，但是都携带有ERCC2 c.105+1 G > C，同时该位点也被软件评估为致病性突变，我们推测ERCC2 c.105+1 G > C可能与DFSP的发生有关，是导致DFSP发生的重要分子机制。

总结

我们发现一例DFSP患者携带一个新型杂合性胚系ERCC2突变。我们的发现扩大了DFSP患者的分子突变谱，同时也为DFSP患者的遗传咨询和靶向治疗策略提供新的参考依据。 END 

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