国自然热点：细胞焦亡的10种研究思路（上篇）

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国自然热点：细胞焦亡的10种研究思路（上篇）

资助成果

2022-12-29 来源 : 青椒医学

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细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，又称细胞炎性坏死。主要表现形式是细胞肿胀至细胞膜破裂，然后引出细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。现在一些研究显示细胞焦亡是重要的天然免疫组成部分，在宿主抵抗微生物感染中发挥重要作用。其核心是gasdermin介导，目前研究显示Caspase-1、Gasdermin D 、IL-1β和 NLRP3等蛋白在细胞焦亡中发挥重要作用。

近年来，以细胞焦亡为研究对象的高分文章不断涌现，而且近几年国家自然科学基金的资助项目中，细胞焦亡相关项目的比例呈指数增长。说明细胞焦亡已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。

今天，小编为大家整理了10篇近期发表的细胞焦亡相关高分文章，有助于了解最新的细胞焦亡研究思路，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。

1. Prussian Blue Nanozyme as a Pyroptosis Inhibitor Alleviates Neurodegeneration

Adv Mater （IF 27.398）

Pub Date: 2022-02-10

分子机制：普鲁士蓝纳米酶 (PBzyme) 被揭示为一种焦亡抑制剂，可缓解 PD 小鼠和细胞模型中的神经退行性变。PBzyme 保护小胶质细胞和神经元免受 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 的影响。PBzyme 可减轻运动缺陷，减轻线粒体膜电位的损伤，并拯救多巴胺能神经元。此外，在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，脑室内注射 PBzyme 可减少多巴胺能变性并抑制神经炎症。体外和体内结果均表明，PBzyme 通过清除活性氧来降低小胶质细胞核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复家族 pyrin 结构域（含有 3 个 (NLRP3) 炎症小体和 caspase-1）的活化，从而下调 gasdermin D (GSDMD)分裂以及炎症因子的产生，最终导致小胶质细胞焦亡的抑制。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202106723

2. Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves GSDMA and triggers pyroptosis

Nature（IF 42.778）

Pub Date: 2022-02-02

分子机制：Gasdermins 是人类体内的五种成孔蛋白 (GSDMA-GSDME) 家族，主要在皮肤、粘膜和免疫前哨细胞中表达，是炎症细胞死亡 (pyroptosis) 的关键执行者，它将免疫细胞募集到感染部位并促进保护免疫。气孔的形成是由gasdermin 裂解触发的。尽管激活 GSDMB、C、D 和 E 的蛋白酶已被确定，但 GSDMA（皮肤中的主要气皮素）如何被激活仍然未知。化脓性链球菌，也称为 A 群链球菌 (GAS)，是一种主要的皮肤病原体，在全球范围内导致大量发病率和死亡率。本研究展示了 GAS 半胱氨酸蛋白酶 SpeB 毒力因子通过在 Gln246 后切割 GSDMA 来触发角质形成细胞焦亡，从而释放引发焦亡的活性 N 末端片段。Gsdma1 基因缺陷削弱了小鼠对 GAS 的免疫反应，导致不受控制的细菌传播和死亡。GSDMA 既作为 GAS SpeB 的传感器和底物，又作为触发细胞焦亡的效应器，为宿主识别和控制危险微生物病原体的毒力添加了一个简单的单分子机制。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04384-4

3. YersiniaThe Lysosomal Rag-Ragulator Complex Licenses RIPK1 and Caspase-8-mediated Pyroptosis by

Science（IF 41.845）

Pub Date: 2021-06-25

分子机制：宿主细胞启动细胞死亡程序以限制病原体感染。全基因组聚集的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) 筛选以揭示 caspase-8 依赖性焦亡的介质，确定了溶酶体 FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator 超复合物的意外作用，它调节代谢信号传导和雷帕霉素的机械靶标复合物 1 (mTORC1)。为了应对感染，FADD、RIPK1 和 caspase-8 被招募到 Rag-Ragulator，导致 RIPK1 磷酸化和 caspase-8 激活。Pyroptosis 激活取决于 Rag GTPase 活性和 Rag-Ragulator 的溶酶体束缚，但不依赖于 mTORC1。因此，溶酶体代谢调节剂 Rag-Ragulator 指导炎症反应。

全文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8769499/pdf/nihms-1751801.pdf

4. GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis

Cell（IF 38.637）

Pub Date: 2022-01-20

分子机制：Gasdermins 是一个结构相关的蛋白质家族，最初因其在细胞焦亡中的作用而被描述。Gasdermin B (GSDMB)对其在活动性疾病状态期间的功能相关性知之甚少。单细胞分析确定了上皮对发炎的结肠细胞/隐窝顶部结肠细胞的特异性。机械实验和转录组分析揭示了活化的上皮细胞和类器官中缺乏固有的 GSDMB 依赖性细胞焦亡，而是指出在体外伤口闭合期间增殖和迁移增加，它在 GSDMB 缺陷细胞中停滞，这些细胞表现出高度粘附性和增强的基于 PDGF-A 介导的 FAK 磷酸化的粘着斑形成。重要的是，携带疾病相关的 GSDMB SNP 会导致功能缺陷，破坏上皮修复/修复，这将 GSDMB 确立为恢复上皮屏障功能和消退炎症的关键因素。

全文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01487-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421014872%3Fshowall%3Dtrue

5. Myeloid Ikaros-SIRT1 signaling axis regulates hepatic inflammation and pyroptosis in ischemia-stressed mouse and human liver

J Hepatol（IF 20.582）

Pub Date: 2022-04-01

分子机制：虽然 Ikaros (IKZF1) 是白细胞淋巴细胞生成和分化中公认的转录调节因子，但其在髓系先天免疫反应中的作用仍不清楚。再灌注后肝脏 Ikaros 水平升高，同时伴有炎症小体信号增强但 SIRT1 降低，这是肝移植受者肝细胞损伤的一种机制。在实验研究中，确定浸润性巨噬细胞是 IR 应激小鼠肝脏中 Ikaros 的主要来源。然后，证明了 Ikaros 调节的细胞焦亡——由 BMM 培养物中的典型炎性体信号传导诱导——是 SIRT1 依赖性的。与后者一致，骨髓特异性 Ikaros 信号通过以 AMPK 依赖性方式负调节 SIRT1 增强了肝细胞焦亡，从而加剧了体内的促炎反应。