患者老年女性，已绝经。分析患者的既往内分泌治疗和手术病理等情况，结合美国国立综合癌症网络指南(national comprehensive cancer network guidelines，NCCN)2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019 V1版分析：

（1）HR+乳腺癌内分泌治疗，不可或缺

临床上常常根据乳腺癌的患者病理组织切片中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER2）基因表达及蛋白水平将乳腺癌大致分成四类：Luminal A型， Luminal B型、HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）。针对不同的分子分型，开展相对个体化的手术、化疗、靶向治疗、放疗、内分泌治疗等多种治疗手段。

对于激素受体阳性的乳腺癌而言，由于乳腺癌细胞的生长部分依赖于雌激素的存在，通过降低雌激素的水平或者干扰雌激素与受体的结合可以达到治疗目的。第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香化酶的伪底物，可通过与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经后妇女血液循环中雌激素水平。而氟维司群（fulvestrant）是一类雌激素受体下调剂，一方面可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，另一方面还可以抑制雌激素的与受体结合并激发受体发生形态改变，降低ER水平。相较于化疗，内分泌治疗还具有安全性高，易于维持等特点，在辅助及晚期乳腺癌的治疗中发挥重要作用，而在新辅助领域，近年也逐渐引起大家关注。

（2）HR+乳腺癌新辅助内分泌治疗，获益良多

既往一些小规模临床试验如GEICAM/2006-03、NEOCENT和回顾性研究表明，接受新辅助化疗和新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET)的ER阳性、HER-2阴性乳腺癌患者有相似的局部控制率和总生存期(overall survival，OS)，化疗能够带来较高的pCR率，而内分泌治疗的优势在于提高了保乳率^[1~4]。2015年St Gallen专家共识认为相比新辅助化疗，绝经后Luminal A型患者更适宜行新辅助内分泌治疗，治疗持续时间建议为4~8个月或达到最大缓解^[5]。

本例患者属于局部晚期，具备新辅助化疗的指征，但相关检查提示患者心功能及体质状况较差，不能耐受短期高强度化疗带来的毒副作用，特别是心脏毒性。山重水复疑无路，患者穿刺提示为Luminal B型乳腺癌，这就为她提供了另一种可能——新辅助内分泌治疗，适宜人群主要是需要术前治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无需即刻手术的激素依赖型患者。通过6个月的新辅助内分泌治疗，患者的病灶得到了良好的控制，术后病理提示通过NET达到了病理完全缓解（pCR），与术前新辅助化疗所追求的目的一致。

对于新辅助内分泌治疗的早期疗效判定仍处于探索阶段，Ki67的下降水平、PEPI评分等均在不同的临床试验中用于疗效评估，显示出一定的价值，但由于往往需要二次穿刺，不同实验室的检测标准并不统一等，限制了这些指标的应用，有待进一步证实。新辅助内分泌的时长尚不明确，现有的试验证据大多支持3~6个月，个别的临床试验中时长可达1年。由于新辅助内分泌治疗不良反应较小，在肿瘤持续缓解的情况下，延长内分泌治疗的时间而达到肿瘤最大缓解可能不失为一个良策。但延长内分泌治疗的时间有可能增加疾病进展的风险，因此内分泌治疗期间需要进行严密随访，并在适当的时机进行手术干预^[6]。

（3）氟维司群+AI新辅助强强联合，值得期待

本例患者新辅助内分泌治疗方案选择了氟维司群联合AI，是基于新辅助治疗更适合强化这一理念，也确实取到了良好的治疗效果。一项晚期的随机对照临床研究SWOG S0226^[7]结果显示，在激素受体阳性的349例LR/MBC患者中氟维司群联合阿那曲唑延长中位PFS（联合治疗组为15.0个月，阿那曲唑单药组为13.5个月;HR=0.80，P=0.007）。两组严重毒性反应的发生率相似，几乎所有患者都能接受治疗。此外，中位随访7年的OS结果表明接受联合治疗的患者OS延长，阿那曲唑单药组的中位OS为42个月，联合治疗组的中位OS为49.8个月。生存曲线存在显著差异（HR=0.83；95%CI,0.69~0.98;P=0.03）。研究结果表明氟维司群和AI阿那曲唑的组合作为绝经后激素受体阳性LR/MBC患者的一线内分泌治疗，对比阿那曲唑单药，能够显著延长PFS和OS，且前期未经内分泌治疗的患者更应选择氟维司群和阿那曲唑的联合方案。当然，还有一些类似的研究并不支持这一结论，如FACT及SoFEA研究中，氟维司群与AI的联用并未显示出优势。因此，如何选择合适的新辅助内分泌治疗方案有待证实，一些临床试验显示，CDK4/6的抑制剂与AI或氟维司群的联用可能具有更好的缓解率，期待这些临床试验的生存数据带给我们更多地选择。

总而言之，NET 用于激素受体阳性的术前新辅助治疗的乳腺癌的方法 已逐渐进入公众视野，特别是对于因合并其他系统疾病而不能耐受短期高强度化疗的激素受体阳性老年女性患者，持续更久的NET 是较为优选的可选策略。尽管NET 具有能够降低TNM 分期、降低手术难度并减少复发风险等上述优点，但仍有许多问题有待回答，如：NET 的最适宜人群、最佳疗程、最佳药物选择及耐药等一系列问题，期待相关循证医学证据的的支持和完善。该病例基于指南规范，又结合临床现实合理治疗的成功病例，给患者带来临床获益，对我们很有启发，值得借鉴和学习。