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破解HIV潜入人类细胞核之谜，华人学者Nature论文发现，HIV病毒衣壳进化成了一种核转运蛋白，逃过细胞防御系统

临床研究

2024-01-29

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1981年，美国疾控中心首次报道了艾滋病（AIDS），1983年，科学家们确定了人免疫缺陷病毒（HIV）感染是导致艾滋病的原因。40多年后的今天，我们已经有了有效治疗和控制HIV病毒的方法，但仍然无法治愈艾滋病。

HIV病毒会感染并劫持免疫系统的CD4⁺T细胞，以复制和繁殖自己的遗传物质。艾滋病患者的免疫缺陷症状，正是因为HIV对CD4⁺T细胞的感染和攻击，导致这些免疫细胞大量丢失所致。

HIV病毒为了复制和传播，必须将自己的遗传物质“偷运”进细胞核内并整合到染色体中。然而，细胞核被核膜严密保护着，阻止了不需要的蛋白质或病毒进入，并防止大分子不受控逃逸。但核膜并非完全密封，它上面有成千上万个微小的核孔，它们借助核转运蛋白（核输入蛋白、核输出蛋白）来调控特定的分子进出细胞核，单个核孔每秒钟可以传输高达1000个转运蛋白。

冷冻电镜断层成像技术显示，HIV衣壳通过核孔进入了细胞核，但这里存在一个尺寸问题。核孔中央孔道的直径为40-60纳米，包裹病毒基因组的HIV衣壳直径为60纳米，其与转运蛋白结合后直径至少再增加10纳米，达到了70纳米，这对核孔来说太大了。HIV衣壳所如何通过核孔进入细胞核的仍不清楚

2024年1月24日，马克斯-普朗克研究所Dirk Görlich团队和麻省理工学院Thomas U. Schwartz团队（）合作，在 Nature 期刊发表了题为：HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor 的研究论文。

该研究发现，HIV病毒衣壳已经进化成一种核转运蛋白，它可以直接突破保护细胞核免受病毒入侵的重要屏障，不依赖核转运蛋白而穿过核孔进入细胞核。由于HIV病毒基因组被衣壳完全封装，这也使得HIV基因组逃过人类细胞的细胞质中的抗病毒传感器的识别，绕过细胞的病毒防御系统，将自己的遗传物质“偷运”进细胞核，并进一步整合到染色体中。

Liran Fu博士

核孔复合物（NPC）由约30种不同的核孔蛋白（Nup）构建而成，其中包括约10种所谓的FG-Nup，它们将形成屏障的苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复结构域锚定到NPC支架上，其呈凝胶状，因此也被称为FG相（FG phase），其填充并堵塞了核孔，只允许核输出蛋白和核输入蛋白通过。

在这项研究中，研究团队发现，HIV衣壳已经进化成一个具有核输入蛋白样表面的转运蛋白，这样就可以滑过核孔的FG相。因此，HIV衣壳可以在没有转运蛋白帮助的情况下通过核孔进入细胞核，绕过防止病毒入侵细胞核的保护机制。

该研究团队还在实验室中成功复制了FG相。在显微镜下，FG相呈现为微米大小的球体，能够完全阻止正常蛋白质进入，但能够吸附HIV衣壳及其封闭的基因组，从而衣壳被转运到核孔通道。即使移除细胞所有转运蛋白，这一情况仍能发生，这进一步表明了HIV衣壳自身就是一类核转运蛋白。

HIV衣壳（黄绿色）进化成一种转运蛋白，通过凝胶状FG相进入细胞核

在某种程度上，HIV衣壳与之前研究过的通过核孔的核转运蛋白有根本不同：HIV衣壳完全封装了其转运的货物（HIV基因组），这也使得HIV基因组没有被人类细胞的细胞质中的抗病毒传感器所识别，从而绕过细胞的病毒防御系统，将自己的遗传物质“偷运”进细胞核。

研究团队表示，目前还有许多问题有待进一步解决，例如HIV衣壳在哪里以及如何分解并释放其中的基因组。这项研究观察到HIV衣壳是一种类似于核输入蛋白的转运蛋白，这或许有助于开发更好的艾滋病治疗方法。

论文链接：

www.nature.com/articles/s41586-023-06966-w

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