漫谈移动医疗智能硬件：无创血糖仪（3）

作者Dr.2，珍立拍股份公司董事长     

历了连续两期的连载，不少同学已经对无创血糖仪有了基本的认识。很多人惊呼：原来水这么深啊，而且技术壁垒和实际商用门槛如此之高，即便拿了CE甚至FDA认证的部分产品，最后也不了了之。其实在第二篇里，我们已经简单介绍了连续监测血糖的龙头，德康医疗的产品。那么今天Dr.2最后综述一下无创血糖仪的重要发展方向：连续监测产品，作为系列终结篇，并且文章末尾补充介绍一批最新在研发的产品，很多没有实际的产品上市，只见于学术文献和专利索引。不过很多连续性监测产品并不属于无创血糖仪的范畴，不少是微创的产品，暂时合并介绍只是为了简化而已，读者不可不察！同时大家也可以发现，英文文献和专利库里原来就有那么多公开的信息和情报，可以让我们学习！

1、EchoTherapeutics公司Symphony动态血糖监测仪
                         

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液的连续监测葡萄糖的方法。基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，到达接近真皮的程度，形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置，将皮下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度。得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机。该产品可连续采集动态血糖数据，每个传感器探头使用寿命约24小时，主要针对住院患者使用。

ECHO公司最近一次临床试验在Thomas Jefferson大学医院进行，共有15名患者参加试验。试验中，除了ECHO公司的Symphony血糖仪，还使用YSI 2300 STAT血糖仪每隔30分钟采集动脉血样以测试血糖结果，共采集到1500个数据，与ECHO Symphony血糖仪得出的数值相对照。克拉克错误网格分析(CEG)表明，98.9%的数据为临床准确(A)，0.3%为良性误差(B)，综合A+B为99.2%。平均相对误差绝对值（Mard）为9%。

ECHO目前正在申请欧洲CE认证，计划成功后再申请FDA批准。

2、C8 MediSensors公司的光学血糖动态监测仪

美国C8 MediSensors公司的血糖仪采用光学方法（拉曼光谱法）连续测量血糖。该设备用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时仪器将一束单色光照射皮肤，并检测返回的频谱。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至病患的智能手机。病人可以访问历史长达4个月的测量记录，并将数据下载至计算机，与人共享读数。C8 MediSensors光学血糖仪也可用于设置低或超高血糖阈值，同时设置声音和振动警报。

C8公司2009年的一篇论文中提到其血糖仪的准确性的克拉克错误网格分析（CEG）结果为92%的临床准确和良性误差。

C8 MediSensors最近宣布其光学血糖监测仪已获得欧盟CE认证（也是附属医疗器械类），还将继续申请美国FDA批准。

3、以色列Integrity Applications（就是Dr.2在前文第二篇文章中提到的某以色列的产品）
            

Integrity Applications公司成立于2001年，位于以色列的Ashkelon。该公司研制出一款无创血糖检测仪。该检测仪由主体和耳夹两部分组成，同时整合了超声、传导和热容三种检测技术，从而提高检测精度。该产品可用于1型或2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前状态、糖耐量减退患者的血糖检测。

Integrity Applications公司的GlucoTrack血糖仪如上图所示，主要由主体和耳夹两部分组成，前者包括显示屏、操纵面板以及信号输出、接收和处理器，外形类似mp3播放器；后者由传感器和校正电路组成,使用者血糖信息由耳夹获取并传至主体部分进行处理后,使用者可方便地读取。

相比其他无创血糖仪产品，GlucoTrack同时采用了三种检测原理，以提高测量准确性。包括：超声，使用超声技术检测声波穿过耳垂的速度，而速度受到耳垂毛细血管中的血糖浓度的影响；电学，测量组织的电导率变化；热量，检测组织的热量传输特征。

Integrity Applications公司从2009年开始在以色列Soroka大学医学中心对116位患者进行临床试验，共取得2364个数据，与传统大型血糖分析仪对比，克拉克错误网格分析（CEG）表明，96%的数据为临床准确和良性误差。其中，59% A区（临床准确）, 37% B区（良性误差）,2% C区,2%D区，0% E区。平均相对误差（MARD）为23%。

2010和2011年，对24位患者进行了居家临床试验，共取得1306个数据。结果为97%的临床准确和良性误差。其中，54% A区，43% B区, 2% C区, 1% D区，0% E区。平均相对误差（MARD）25%。

Integrity Applications公司在2013年6月3日获得欧洲CE的医疗器械批准，2014年正在申请美国FDA批准。

4、Abbott公司的FreeStyle Libre Flash血糖监测仪
      

雅培公司的FreeStyle Libre Flash血糖监测仪日前已获得了CE认证，并将在欧洲7个国家销售。

优点：

1、尺寸很小，是目前体积最小型的穿戴式血糖监测设备。

2、长期连续监测，Free Style Libre FGM可贴在上臂后部，长达14天，该血糖监测系统将一个小型传感器贴附在手臂上，并通过一个“微针”（5 mm长和0.4mm宽）来检测血糖浓度，它可以扎入皮下，并通过粘着垫固定。

3、无需指血校正，并且能够保持足够的准确性。

雅培公司糖尿病护理高级副总裁罗伯特•福特（Robert Ford）发表声明：“Free Style Libre系统满足了糖尿病患者日常生活的主要诉求。广大客户称，手指采血带来的痛苦以及不便，是其不愿意管理自身糖尿病的主要原因。

不足：

1、FGM 产品仅仅针对 BGM(指血检测)和 CGM(连续血糖检测)之间的空白市场。而且核心芯片可能采用了以前Navill的解决方案，如果想转CGM不太可能，或者只能推倒重来。

    2、FGM 是非连续监测，因此无法提供预警也无法提供夜间读数, 主要定位为 BGM Alternative，对依赖 CGM 的 I 型病患作用有限。

    3、血糖剧烈波动和低血糖是传感器芯片精度两大最难攻克的区域。由于Free Style Libre FGM规避了上述区域，其是否可以获取FDA批准有不确定性。

按照雅培自己的说法，FGM在临床中规避夜间的低血糖频发时段以及血糖剧烈波动的时段，从而实现高精度的临床终点数据。如图下图所示，新算法下G4的MARD整体实现9.0%的精度，在血糖高于180的区域，精度为8.0%，在血糖位于70-180的区域，精度为9.7%；而在血糖低于70的低血糖段，误差的绝对数值为6.4，这意味着当血糖处于64下方时，实际的MARD将超过10%。另一份临床研究也指出，当血糖每分钟变化超过3mg/dL时，G4（旧算法）的MARD超过20%。那么在数天后，即9月15日举行的欧洲糖尿病研究协会的会议上，雅培公司将提供更详细数据。
      

Free style Libre 也将进军美国市场，不过该公司拒绝透露具体时间表，但是雅培公司董事长兼首席执行官 Miles White说：“我们相信，随着时间的推移，该系统将会是本公司糖尿病医护业务增长的重要驱动力，它会进入到美国市场并成为一个全球性产品。”

下面是其它比较重要无创血糖监测的产品

Biocontrol Technology公司的Diasensor 1000，利用近红外光对皮肤的反射，从反射光强度变化，读出血糖值。美国FDA尚未批准，但欧洲已批准上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，为近红外式便携式机，以电池为能源。测试时，患者只需将手指放在红外传感器上数分钟，即可得到结果。

NIMOS的NIMOS(noninvasive monitoring system)，为皮下间质液型血糖仪，测试样品通过一个微型吸盘，从皮肤上吸取。吸盘内装有血糖传感器，并有电缆，与主机连接。
             

Inverness Medical Technology 的LifeGuide System，亦为一种皮下间质液型血糖仪，测试样品采集不用通常的手指法，而是通过手臂采集。

LifeTrac Systems的SugarTrac，为无创红外频谱分析型，此装置插在耳道上，并向鼓膜发射不同波长的红外光，然后，将不同波长的反射信号进行分析、计算，从而求出血糖值。设计者认为鼓膜微循环系统具有更多的血糖特征，故此，希望从鼓膜采集到的信号，能更精确地反映血糖值。

Megnetic Diagnotics 的Multi-analyte Meter，设计者试图用一种类似磁共振成像原理的装置，对手指、手臂或其他部位采集到的体液，用射频及磁场对体液中的分子进行分析。但目前仅处于试验室研究阶段，公司未宣布何时能进展到临床试验阶段。

OptiScan Biomedical公司另辟蹊径，设想利用糖分子在外界温度改变时的特征，来测试血糖。他们采用一个小型快速降温装置放在皮肤上，试图测出血糖值。目前也处于试验阶段，未见有新进展。

下面对今天所提到的所有的产品进行列表汇总：

国内的无创血糖仪研究

较突出的有清华系的唐飞、王晓浩、王东生团队，以三联公司为融资主体，也就是U糖OEM后盛大发布并快速召回的产品来源，有知情人士指出，三联公司可能拿了2000多万的投资，但没有公布细节。

该团队的血糖监测技术是基于代谢热整合法——采用温度传感器、红外传感器、湿度传感器和光学测量装置，通过测量人体代谢产生的热量、血液流速、血氧饱和度，利用人体代谢产生的热量是血糖浓度、供氧量的函数，推算出血糖浓度。

曾经有资料显示其在解放军301医院进行过临床试验，从已有的实验数据来看，测试结果与医院用大型生化分析仪测得的血糖值的相关系数达到了0.856。然而需要注意的是，该技术对测量时人体状态要求较高。根据已公开发表的文献，该设备第一次进行临床试验时，相关系数只有0.4。研究人员认为主要原因是实验时间在冬季，室内外温差较大，病人测量时没有处在热中立带状态。另外，病人进入医院后一直在走动，没有休息，因而状态不稳定。

目前他们可能还在研发中，如有更多的信息，Dr.2将会持续关注并为大家呈现！

（欢迎转载，注明作者和来源即可，愿意与Dr.2交流的请加微信号：2823095726）