Oyama最先报告了22例大细胞淋巴瘤，瘤细胞核表达EBV编码RNA（EBER），患者年龄大，标准治疗反应差，生存期短，近年发现年轻人也可罹患EBV+DLBCL，NOS。EBV感染很常见，流行率80%～95%，EBV是第一个已知致癌病毒，与鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤等多种肿瘤密切相关。EBV感染可导致免疫抑制和慢性抗原活化，参与肿瘤形成。EBV+DLBCL，NOS多为EBV Ⅲ型潜伏，此型所有EBV相关蛋白（潜伏膜蛋白和核抗原）均表达，与明显的免疫缺陷状态相关。其他与EBV Ⅲ型潜伏相关的淋巴瘤包括移植后淋巴瘤和HIV相关淋巴瘤。免疫衰老与生理衰老相关，表现为T细胞反应失调、胸腺萎缩、新生T细胞减少、无能记忆细胞发育、免疫监视丧失、细胞因子产生不足以及T细胞受体库受限，EBV感染可加速上述过程。

EBV+DLBCL，NOS的定义在不断演变，最近发现EBV+ DLBCL，NOS也可见于年轻、免疫正常个体，与老年患者有相似表现。需注意，EBER阳性界值并不明确，既往研究中阳性界值在10%～50%，最近研究显示，微环境中小的EBV+淋巴细胞似乎与不良预后更相关。

EBV+DLBCL，NOS病变中的肿瘤性大细胞分布并不相同，可以是大细胞为主的弥漫性分布，肖似DLBCL，或是大细胞散布于反应性小淋巴细胞或组织细胞中，肖似T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（THRLBL），区域性坏死常见。大细胞形态类似大的中心母细胞和免疫母细胞或是霍奇金淋巴瘤的HRS细胞，表达CD19、CD20、CD22、CD79等B细胞标志，40%表达CD30，多数为活化B细胞表型，表达MUM1/IRF4，CD10和BCL6阴性，NF-κB表达和STAT3磷酸化多于EBV阴性DLBCL，NOS。2/3表达LMP1，1/3表达EBNA-2，为II型或Ⅲ型潜伏模式。基因表达谱显示EBV+DLBCL，NOS的分子不同于EBV阴性DLBCL，Toll样受体信号通路和JAK-STAT通路增强，60%有免疫球蛋白基因克隆性重排。

与EBV感染相关的B细胞肿瘤类型很多，可以说EBV+ DLBCL，NOS是排除性诊断。

PBL是具有免疫母细胞形态和浆细胞免疫表型的侵袭性淋巴瘤。典型淋巴瘤细胞较大，核圆形或椭圆形，染色质分散，突出的单个核仁，胞质嗜双色，核周凹陷，可见凋亡细胞伴可染小体巨噬细胞，低倍镜下呈星空图案，有丝分裂像多见，与高Ki-67增殖指数（90%～100%）吻合。淋巴瘤细胞主要表达浆细胞标志，如CD38、MUM1、CD138等，CD79a常不表达，CD20几不表达，上皮膜抗原（EMA）表达率80%，78%的EBER阳性，Ⅰ型潜伏为主，FISH可见50%病例MYC重排，EBER阳性PBL中更常见，常见配对基因IGH。

与EBV感染相关，发生于慢性炎症，如脓胸、慢性骨髓炎、金属种植体或慢性皮肤溃疡。典型DLBCL形态，多数淋巴瘤细胞CD20和CD79阳性，但浆细胞分化时可能阴性，MUM1和CD138阳性，多数病例EBER和EBNA-2阳性，为Ⅲ型潜伏，多数病例可见免疫球蛋白基因克隆性重排。对脓胸相关淋巴瘤（PAL）基因检测发现，存在8q24获得性突变和MYC扩增，2/3病例存在TP53基因（外显子5-8）突变，活化B细胞样表达增加。慢性炎症相关DLBCL是侵袭性淋巴瘤，5年生存率22%，部分病例在去除慢性损害后预后较好。

PEL是罕见B细胞肿瘤，主要影响免疫抑制患者，表现为体腔内淋巴瘤性积液，通常无肿块。离心涂片标本中，淋巴瘤细胞形态从免疫母细胞形态到明显不规则或间变性特征，有些细胞与HRS细胞相似，高尔基区突出且邻近胞核。组织切片上，淋巴瘤细胞圆形或椭圆形，胞浆中到大量，核呈圆形或多叶状，一个或多个核仁，大量有丝分裂像。淋巴瘤细胞表达CD45，不表达全B标志（CD19、CD20、CD22和CD79）或T/NK标志。细胞表面和胞浆无免疫球蛋白表达，CD30、EMA、CD38、CD138和HLA-DR呈不同程度阳性，HHV8的潜伏相关核抗原-1（LANA-1）阳性，EBER阳性率70%，LMP1阴性。体腔外PEL具有相似免疫表型，但常表达B细胞标志，无再现性细胞遗传学异常。8例PEL基因分析显示，3例和2例存在获得性12和X染色体突变，2例1q扩增，BCL-2、BCL-6和MYC基因无重排，MYC、HRAS、KRAS、NRAS和TP53基因均未见突变，多数可见免疫球蛋白基因克隆性重排，基因表达谱分析PEL处于浆母细胞分化阶段。

包括一系列疾病，其中两个需与本病鉴别，一个是已讨论的PEL，另一个是所谓的生发中心淋巴增殖性疾病，大细胞似浆母细胞，kappa或lambda轻链限制，肿瘤细胞表达EBVⅠ型潜伏，除HHV8阳性外，大细胞还表达EBER，缺乏B淋巴或浆细胞标志，可共表达CD4。

与EBV感染相关的溃疡，通常发生在头颈部和胃肠道粘膜，患者多有免疫抑制病史。溃疡边界清楚，伴坏死，浸润细胞中含大量炎性细胞，血管增殖，其间散布免疫母细胞样或HRS样大细胞。肿瘤细胞表达B细胞标志CD20、CD79a或PAX5，通常表达CD30，不表达CD45，EBER阳性，偶尔背景中的小淋巴细胞EBER亦为阳性。病变可自发退缩，但可在同一部位或其他部位皮肤粘膜复发。

与EBV阴性DLBCL相比，EBV+DLBCL预后较差，因此EBV+成为不良预后因素。日本研究显示，96例EBV+和107例EBV阴性DLBCL化疗后，CR率为60%和90%，预估5年生存率为25%和65%。韩国和秘鲁研究结果与之类似。EBV+ DLBCL，NOS化学免疫治疗的结果各不相同，有些研究认为与EBV阴性DLBCL的反应率和生存率相似，但也有研究认为采用R-CHOP治疗EBV+DLBCL，NOS，患者生存较差。总体而言，EBV+DLBCL化疗后预后差于EBV阴性者，化学免疫治疗的结果似乎略好。

国际预后指数（IPI）评分是DLBCL最常用的风险分层工具。早期研究显示，IPI评分对EBV+DLBCL的预后价值有限。另一评分工具，只含年龄＞70岁、B症状二个指标，0、1或2个因素患者的OS分别为56、25和9个月。Beltran发现EBV+DLBCL的IPI和Oyama评分较高时与预后较差相关，其中显著的不良预后因素是淋巴细胞＜1.0×10⁹/L。EBV+ DLBCL患者中，CD30表达增加，且与较差OS相关，EBER+/CD30+DLBCL预后差于EBER+/CD30-或EBER-/CD30+DLBCL。肿瘤细胞高表达生存素与预后不良相关，EBV+DLBCL的生存素高于EBV阴性DLBCL。

抗CD20的利妥昔单抗联合含蒽环类药物化疗，可明显改善DLBCL生存，但对EBV+DLBCL疗效明显低于EBV阴性DLBCL，CHOP总有效率（OR）30%～80%，完全缓解（CR）率30%～50%，R-CHOP的OR为50%～90%，CR率30%～70%。然而迄今尚无前瞻性比较研究，因此EBV+DLBCL无标准治疗，治疗方案通常与新诊断DLBCL一致。

新的治疗将针对病毒复制，靶向EBV+DLBCL的致病途径，改善/调节针对EBV的免疫应答。典型的抗病毒治疗并不能从慢性和转化B细胞中有效消除EBV，更昔洛韦和阿昔洛韦若要发挥抗病毒活性，需要诱导EBV进入裂解期可能会使抗病毒治疗发挥疗效。裂解期诱导因子包括甲基酶转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs）和蛋白酶体抑制剂。丁酸精氨酸具有HDACs特征，用于治疗15例难治性EBV+B细胞淋巴瘤，10例有治疗反应，4例完全缓解，其他HDACs，如Panobinostat和belinostat，通过使EBV+淋巴瘤细胞株对更昔洛韦敏感而表现出协同作用，但临床疗效有待证实。

EBV+DLBCL表现为活化B细胞（ABC）DLBCL，特征是NF-kB通路活性增加。蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导EBV转化B细胞和小鼠模型凋亡，但硼替佐米与免疫化疗联合治疗获益只有轻度增加；来那度胺通过下调IRF4和NF-kB治疗 ABC DLBCL ，早期数据显示在ABC DLBCL中活性更强，来那度胺联合 R-CHOP 治疗新诊断DLBCL显示了诱人前景；伊布替尼为BTK抑制剂，80例难治/复发DLBCL患者中，伊布替尼治疗ABC DLBCL和GCB DLBCL的OR率为37%和5%；PI3K激酶通路对于ABC DLBCL细胞株的NF-kB上游信号通路非常关键，因此抑制PI3K通路可能是治疗ABC EBV+DLBCL的一种新方法。

对EBV相关PTLD采用EBV特异性细胞毒性T细胞（CTLs）治疗有效，生产供者衍生的EBNA-1特异性细胞只需要3天，10例异基因HSCT后EBV+难治性PTLD患者，应用EBNA-1特异性EBV CTLs后可恢复T细胞对EBV的免疫功能，应答率70%，LMP1/2特异性T细胞的作用进一步增加，50例EBV+淋巴瘤的有效率64%。

潜在的具有指导治疗意义的生物标志物是程序死亡配体1（PD-L1），PD-L1上调是抗肿瘤T细胞灭活和肿瘤免疫逃逸的机制。血清可溶性PD-L1升高与R-CHOP治疗DLBCL预后不良相关。一项纳入1557例患者的研究中，114例（9%）患者EBER阳性，PD-L1和微环境PD-L1（mPD-L1）的表达与EBV+状态明显相关，PD-L1表达阳性率在DBLCL，NOS为11%，16例（41%）EBV+DLBCL有PD-L1和mPD-L1表达。一项年轻EBV+DLBCL的研究表明，肿瘤细胞和非恶性组织细胞中均有PD-L1表达增加。临床前资料显示，PD1阻滞可恢复T细胞活化与增殖，这一作用在PD-L1+EBV+DLBCL中强于PD-L1+EBV阴性DLBCL，据此靶向PD-L1/PD-1通路成为潜在治疗方法。目前有研究正在采用PD-L1抑制剂durvalumab和PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合EBV CTLs治疗难治性EBV淋巴瘤。

针对CD19等肿瘤相关标志物的CAR T细胞已用于白血病和淋巴瘤治疗，临床前证据表明LMP1导向的CAR T细胞治疗EBV感染相关鼻咽癌有效。免疫治疗似乎为EBV相关淋巴瘤提供了最有前景的治疗，特别是老年EBV+DLBCL，既有疗效且耐受性好。