嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗已经使复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗发生了革命性的变化。两款CAR-T细胞产品已经被FDA批准用于复发/难治性DLBCL的治疗，并且取得了80%的缓解率。由于担心CAR-T相关的神经毒性，两项关键的临床研究都排除了中枢受累的患者。对于CD19 CAR-T细胞Tisagenlecleucel，其获批的适应证是复发/难治性DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤、转化的滤泡淋巴瘤，而原发性CNS淋巴瘤是禁忌证，但继发性淋巴瘤CNS受累并不是禁忌证。在Blood杂志最新上线的这篇文章中，报道了2018年8月至2019年3月期间在麻省总医院接受Tisagenlecleucel治疗的伴继发性CNS累及的DLBCL患者的研究情况。

本研究共回归性得纳入了8例患者，8例患者于2018年8月至2019年3月期间在麻省总医院接受Tisagenlecleucel治疗，所有患者在CAR-T细胞回输前均接受3天的氟达拉滨（250mg/m²）和环磷酰胺（25mg/m²）的预处理（第3、4、5天）。预处理完成后，所有患者进行单次的Tisagenlecleucel CAR-T细胞输注，剂量为0.6-6.0x10⁸个CAR-T细胞。

8例患者接受了CAR-T细胞治疗，中位年龄50岁（范围17-79岁），包括4例男性和4例女性患者。中位治疗数为5，一例患者曾接受过异基因造血干细胞移植；2例患者在接受CAR-T细胞回输时，除CNS病灶外还有CNS以外的病灶。所有患者在预处理前均接受过针对CNS淋巴瘤的治疗。在CAR-T细胞回输时，3例患者为脑实质受累，3例患者为软脑膜受累，2例患者为脑实质和软脑膜同时受累。在回输时，8例患者中7例患者的体能状态为ECOG 0-2，一例患者在白细胞单采后迅速进展，所有患者都接受了预防性的抗惊厥药，所有患者在回输后第7天前均未接受生长因子治疗。

疗效方面，CAR-T细胞输注后第28天评估显示，2例患者取得完全缓解（CR），2例患者取得部分缓解（PR），3例患者疾病进展。其中1例PR的患者，在180天评估显示CR；另一例PR的患者，90天评估显示继续处于PR状态。其中1例CR的患者输注后90天后继续维持CR状态，另一例CR患者回输后90天出现CNS外局部复发，接受局部放疗，回输后180天继续处于CR状态。安全性方面，根据2014年Lee等发布的标准，7例患者出现1级的细胞因子释放综合征（CRS），2例患者出现1级的神经毒性。

典型病例1（patient 3）是一例IV期的DLBCL患者，接受R-CHOP方案缓解后CNS复发，MRI显示椎体受累，神经根和脊髓可疑受累，脑脊液检测（CSF）见淋巴瘤累及。患者接受大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）序贯阿糖胞苷/依托泊甘后CNS外病灶完全消失，但CNS内只获得PR。CAR-T细胞生产期间，患者接受每周两次的鞘内注射，最后一次的CSF仍可见单克隆B淋巴细胞。CAR-T治疗期间出现了1级CRS和1级神经毒性。回输后第3天，C反应蛋白（CRP）水平达到峰值（图1A）。每周一次的血浆和CSF检查显示细胞因子明显升高（图1B）。回输后第7天，患者CSF的IL-6水平为同一时间点血浆IL-6水平的7倍。回输后第6天，患者出现急性背痛和左腿神经根性疼痛。MRI显示下段胸段脊髓、圆锥、马尾神经根线性增强，此外MRI还提示坐骨神经炎（图1C，inflammatory flare ），尽管6个月前CSF阳性，但当时的MRI检查并未有以上表现。回输后第10天，患者症状消失，且未再次出现。回输后第28天，MRI显示PR，180天显示CR（图1C，D+180 ）。

病例2是一个78岁的女性患者，病灶位于右侧上颌窦，患者接受了R-CHOP方案和HD-MTX治疗。治疗结束后MRI检查，颞叶可见一个增强的肿块，提示临床进展。活检提示高级别淋巴瘤CNS复发。患者接受了HD-MTX, R-HiDAC, 以及伊布替尼的治疗，但疗效不佳。预处理前，MRI显示患者左侧颞叶有一5cm的肿块。CAR-T治疗过程中出现了1级CRS和神经毒性。回输后第7天，患者血浆的CRP达到峰值（70 mg/L）。患者病程中没有使用托珠单抗和激素。CAR-T细胞输注30天后，重新评估显示外周完全缓解，中枢MRI显示颞叶病灶接近完全消失（图1D）。CAR-T输注后90天，患者依然处于缓解状态。

图1 炎症因子与影像学变化

前期的CAR-T临床试验排除了CNS受累的患者，迄今为止，仅有一例关于CAR-T治疗淋巴瘤中枢受累的报道。Tisagenlecleucel使用的是4-1BB的嵌合抗原受体，之所以选择Tisagenlecleucel用于治疗淋巴瘤伴CNS累及基于以下几个原因：1.既往报道中CRS和神经系统毒性的发生率较低；2. 在急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病的研究中已证实Tisagenlecleucel可以穿透血脑屏障进入中枢；3. Tisagenlecleucel的临床试验中未曾出现过5级的脑水肿（使用CD28作为共刺激分子的CAR曾出现）。在该研究中，炎性指标的普遍升高提示中枢外的病灶并不是CAR-T细胞扩增所必须的。此外，CNS内的疗效提示 Tisagenlecleucel可以由静脉进入中枢发挥疗效。输注后28天后评估表明，CNS内的CAR-T疗效的动态变化与外周疗效变化相似。更重要的是，该研究表明，CNS受累并不是发生严重中枢神经系统毒性的一个危险因素。

这一研究的初步结果为后续进行Tisagenlecleucel治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的前瞻性临床试验奠定了基础。