吉非替尼是第一代EGFR-TKI，也是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗之一，这项来自印度多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估在一线口服吉非替尼基础上联合培美曲塞+卡铂化疗是否可以提高治疗效果。

研究纳入未经治疗、具有EGFR敏感突变（19、21或18外显子）、一般状态评分（PS）0～2分的晚期NSCLC患者。根据PS评分、EGFR突变类型进行分层。入组患者按1∶1随机分组，给予吉非替尼（250 mg，qd）（吉非替尼单药治疗组）或吉非替尼（250 mg，qd）+培美曲塞（500 mg/m2 ）+卡铂（AUC 5），q21d *4周期后，继续培美曲塞（500 mg/m2，q21d)维持治疗（吉非替尼+化疗治疗组）。每2～3个月进行疗效评估，治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性（图1）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、不良反应、客观缓解率（ORR）和生活质量（QoL）。生存分析以受试者最初被分配的治疗计划，而非最终所获得的治疗为基础进行分析（即：意向性治疗分析，ITT）。

图1. 研究设计

2016年8月至2018年8月，350例患者随机分配接受吉非替尼单药（n=176）或吉非替尼+化疗(n=174)治疗。入组患者中位年龄54岁，48%的患者为女性，84%的患者从不吸烟，ECOG PS=2的患者占21%，18%的患者存在脑转移。具体基线特征见表1。

表1. 入组患者基线特征

吉非替尼+化疗治疗组中位OS不可预估（NC～NC），吉非替尼单药组为17个月（13.5～20.5个月），吉非替尼+化疗治疗降低了55%的死亡风险（HR＝0.45，95%CI, 0.31～0.65，P＜0.001）（图2）。同时在各亚组中，联合治疗组均显示出优势（图3）。

图2. PFS及OS分析

图3. 亚组分析

其他次要终点上，吉非替尼+化疗组的ORR为75.3%（95%CI, 68.3%～81.1%），吉非替尼组为62.5%（95%CI, 55.1%～69.3%），两组具有显著差异（P=0.01; 表2）。同时联合治疗组有更好的治疗缓解深度（表2、图4）。

表2. 客观缓解率分析

图4. 治疗缓解深度

治疗毒性方面，≥3级临床相关不良事件发生率：吉非替尼+化疗治疗组为50.6%（95%CI, 43%～58.2%），吉非替尼单药治疗组为25.3%（95%CI, 19.4%～32.4%），两组具有统计学差异（P＜0.001）。联合治疗组有30例（16.7%）患者因培美曲塞的毒性而中止试验，吉非替尼组只有2例（1.1%）患者因药物毒性退出（表3）。

表3. 不良反应分析

在吉非替尼单药治疗的基础上加用培美曲塞和卡铂作为一线治疗可显著延长EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期，但同时联合治疗的毒性也会增加。吉非替尼＋培美曲塞＋卡铂可作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的一种新的选择。