RET融合主要检测方法有IHC（免疫组化）、FISH（荧光原位杂交技术）、RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）和NGS（二代测序）。

1)      高敏感性FISH是RET融合检测金标准，且与融合伴侣无关，但检测费用高需要专业的技术力量，目前仅能在大的中心进行。FISH无法提供特殊RET融合伴侣的信息。目前FISH阳性阈值尚无标准，RET分离信号值10%~20%。

2)      RET筛查研究上多使用PT-PCR，可检测已知RET融合，可用于细胞标本，主要缺点无法检测新的或未知伴侣，会低估RET融合发生率。经福尔马林处理标本RNA降解或质量下降也会影响结果。在多数RET融合筛查研究中，PT-PCR多于FISH或IHC技术联合。

3)      NGS可通过测序DNA和RNA高敏感性检测RET基因，发现不同的RET融合伴侣，甚至标本肿瘤细胞比较少时，NGS也可在血液中检测到RET融合。但技术操作复杂、数据庞大分析困难、成本高。

RET重排多见于年轻、不吸烟、肺腺癌患者，并且RET融合肺癌较ALK和EGFR阳性患者肿瘤分化程度低，更易出现转移。回顾性NGS检测研究发现，RET融合和其他的基因改变并非相互排斥，可以共存。

目前为止，尚无批准用于治疗RET融合NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂。治疗主要以标准化疗为主，但是，近年来靶向治疗取得了巨大的进步。

抑制VEGFR2~3、RET（IC50值 100nM）。有4项凡德他尼的Ⅲ期研究937例患者，FISH检测7例RET融合，凡德他尼治疗3例无一例缓解。在日本进行的Ⅱ期LURET研究纳入17例RET融合NSCLC，给予凡德他尼治疗（300mg/天），CCDC6-RET占31%， KIF5B-RET占53%，RET状态未知占16%。ORR535、DCR88%，PFS4.7个月，OS11.1个月。在CCDC6-RET亚型中ORR83%而PFS8.3个月；在KIF5B-RET亚型，ORR20%而PFS2.9个月。治疗相关3~4级AEs：高血压58%、皮疹16%、腹泻11%、QT间期延长11%。治疗中断率21%，50%患者治疗减量。在韩国进行的Ⅱ期评价凡德他尼（300mg/天）疗效的研究，纳入18例患者，KIF5B-RET占28%，CCDC6-RET占11%，RET状态未知占56%，ORR15%、DCR65%，PFS4.5个月，OS11.6个月。3~4级AEs高血压17%、QT间期延长11%，减量占22%，5例KIF5B-RET无一例客观缓解。

卡博替尼为多靶点抑制剂作用于VEGFR-2、MET、 AXL、 c-KIT和 RET（IC50 值 5~20 nM）。体外研究卡博替尼可有效抑制KIF5B-RET转染淋巴细胞。在Ⅱ期研究中，卡博替尼（60mg/天）治疗FISH或NGS诊断RET融合26例患者，KIF5B-RET占62%，15%为少见融合形式，RET状态未知占23%。中期分析ORR28%、PFS5.5个月，OS9.9个月。KIF5B-RET的ORR20%，而其他融合形式ORR50%。3~4级治疗相关AEs：脂肪酶增加15%，转氨酶升高8%、高血压4%。治疗中断和减量为8%和73%，减量可能是疗效不佳的原因。

乐伐替尼抑制RET的IC50值最低（1.5nM）。体外和体内实验可抑制KIF5B-RET和CCDC6-RET肺腺癌。Ⅱ期研究乐伐替尼（24mg/天）治疗RET融合NSCLC，KIF5B-RET占52%，其他已知融合类型占48%，既往接受RET抑制剂治疗占28%。ORR16%、DCR73%、PFS7.3个月。7例既往RET抑制剂治疗患者，乐伐替尼治疗有效率14%。KIF5B-RET和其他融合类型ORR类似，但PFS时间较短3.6个月对比9.1个月。乐伐替尼相关3~4级AEs为92%（高血压58%，蛋白尿16%），减量和治疗中断发生率分别为64%和76%。

2018年ASCO会议上，LOXO Oncology公司都公布了一项关于一项LOXO-292（一种高度选择性的口服RET抑制剂，具有高效，低毒，对脑转移疗效良好的特点）的I期临床研究结果，引起全世界广泛关注。临床实验数据显示，在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）的总体缓解率也为77%，甲状腺髓样癌为45%。并且对脑转移疗效也很好，是非常有潜力的RET靶向药。目前还在临床研究阶段。

2018年AACR会议上，杀出了一匹黑马——BLU-667。它是一个全新的抗癌药，由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，初次亮相就吸引了全世界的关注。一期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%。副作用比较小，大部分副作用都很轻微，3-4级比较严重的副作用发生的比例只有16%，包括ALT升高、高血压、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和白细胞升高。目前还在临床研究阶段。

关于舒尼替尼、索拉非尼、艾乐替尼、ponatinib、dovitinib、阿帕替尼治疗RET融合肺癌证据多来此临床前研究、病例报道或回顾性研究。索拉非尼和舒尼替尼作用谱类似，抑制RET的作用有限。艾乐替尼抑制RET融合IC50值4.8 nM，艾乐替尼不作用于VEGFR -2，可避免抗血管成长药物毒性。体外研究艾乐替尼可抑制KIF5B-RET细胞生长，诱导CCDC6-RET阳性肺腺癌细胞系死亡。值得注意的是艾乐替尼对两种常见的RET重排守门突变有效（V804L和 V804M）。在日本和美国艾乐替尼治疗RET融合Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。ponatinib治疗RET融合NSCLC的Ⅱ期研究正在进行。