屈晓燕

南京医科大学第一附属医院血液科
医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
南京医学会血液病专科分会青年委员
江苏省医学会血液分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员
中华中医药学会血液病分会委员
江苏省第五期“333工程”第三层次培养对象，南京医科大学第五批次优秀中青年学科带头人
主要研究方向多发性骨髓瘤骨髓微环境致病机制及分子靶向治疗基础
第一作者发表SCI论文数十余篇
主持国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，中国抗癌协会-新基血液肿瘤基金，江苏省第五期“333工程”科研项目等多项基金
研究成果获江苏省科学技术奖三等奖1项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖2项，南京市科学技术进步奖三等奖2项，上海科技进步奖一等奖1项，中华医学科技二等奖1项，上海医学科技二等奖1项
                   

• 标题：Depth of Response to Daratumumab (DARA), Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone (RVd) Improves over Time in Patients (pts) with Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Griffin Study Update

• 摘要号：691

• 时间：12月9日，10:30 AM

• 地点：Hall E1, Level 2 (Orange County Convention Center)

DARA是靶向CD38的人源单克隆IgG κ抗体，批准单药或联合标准化疗治疗多发性骨髓瘤。在随机临床研究中，DARA为基础的方案显著改善NDMM和复发/难治 MM患者的缓解率，缓解深度包括微小残留病（MRD）阴性率，以及无进展生存（PFS）时间。在美国，RVd方案诱导，大剂量化疗（HDT）联合自体干细胞移植（ASCT），随后巩固治疗是NDMM的标准治疗方案。本研究是2期，随机临床试验（GRIFFIN; NCT02874742）评价DARA联合RVd（D-RVd）在适合移植的NDMM患者中疗效。16例患者的安全性评估显示可耐受。本研究分析显示RVd方案中引入DARA快速改善缓解率，包括缓解深度，延长缓解持续时间。

患者1:1随机分配至RVd ± DARA治疗组，根据ISS分期和肌酐清除率分层。患者接受4疗程诱导治疗，HDT，ASCT和2疗程巩固，R ± DARA维持24个月。在诱导治疗和巩固治疗周期（1-6周期），患者接受来那度胺25mg口服 d1-14；硼替佐米1.3 mg/m² SC d 1, 4, 8, 11；地塞米松40mg qw，每21天1个疗程。DARA16 mg/kg IV d1，8，15，周期1-4，d1周期5-6。在维持治疗阶段（7-32周期），患者口服来那度胺10mg （如可耐受10+周期予15mg）d1-21，每28天1周期± DARA 16 mg/kg IV Q8W（或Q4W根据患者情况，修订方案2）。主要研究终点是巩固结束后的严格的完全缓解率（sCR），根据IMWG标准评估。MRD（10^-5）通过二代测序检测。

207例患者随机（D-RVd n = 104; RVd n =103）。两组患者基线值和疾病特征平衡。患者中位年龄60岁，ISS分期I、II和III期的患者分别为48%、37%和14%；30例（15%）有高危细胞遗传学改变（FISH检测del(17p), t(4;14), 或 t(14;16)）。D-RVd显著改善了巩固治疗结束后的sCR （42.4% vs 32.0%; odds ratio 1.57; 95% CI, 0.87-2.82; 2-sided P = 0.1359）。除了ISS III期和高危细胞遗传学患者，其他患者均获益。随着随访时间延长，缓解逐渐加深。诱导治疗结束，D-RVd vs RVd 的sCR率分别是12% vs 7%，ASCT后增至21% vs 14%，中位随访13.5个月增至50% vs 37%。D-RVd vs RVd在巩固接受后总缓解率（99% vs 92%），≥VGPR (91% vs 73%), 和 ≥CR (52% vs 42%) 率均有改善。诱导治疗结束，D-RVd组8/19 (42%)患者达到≥CR，获得MRD-，而RVd组1/13 (8%) 患者达到≥CR。巩固治疗完成，D-RVd组30/51 (59%)患者达到≥CR，获得MRD-，而RVd组10/41 (24%) 患者达到≥CR。由于随访时间短，PFS和OS未达到。D-RVd vs RVd组中位干细胞采集量分别为8.1 vs 9.4 × 10⁶ cells/kg。D-RVd vs RVd组中位血小板植入时间分别为13 (2～31) 和12 (1～23) 天；中位中性粒细胞植入时间分别为12 (3～31)和12 (2～23)天。D-RVd vs RVd 3/4 级TEAEs (≥10%)包括中性粒细胞减少（32% vs 15%），淋巴细胞减少（23% vs 23%），血小板减少（16% vs 8%）和白细胞减少（15% vs 7%）。两组3/4级感染率无差别。DARA治疗组IRRs发生率为41%，主要为1～2级。

这些数据表明RVd方案中引入DARA，显著改善了缓解率和缓解深度，包括sCR和MRD阴性率。与其他随机临床试验一致，DARA持续应用加深了缓解深度。D-RVd的安全性与既往DARA联合其他标准治疗类似。与CASSIOPEIA研究类似，D-RVd治疗干细胞动员，ASCT无影响，同时不影响造血重建。研究仍在继续，患者继续接受维持治疗。

• 标题：Efficacy and Tolerability of Ixazomib, Daratumumab and Low Dose Dexamethasone (Ixa Dara dex) in Unfit and Frail Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients; Results of the Interim Efficacy Analysis of the Phase II HOVON 143 Study

• 摘要号：695

• 时间：12月9日，11:30 AM

• 地点：Hall E1, Level 2 (Orange County Convention Center)

老年不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NTE-NDMM）同样可从新药治疗中获益，然而，根据IMWG的虚弱评分，身体状况差（unfit）和虚弱（frail）患者的总生存（OS）时间显著差于身体状况好（fit）患者。这与治疗相关毒性导致的治疗中断率高相关。因此，对于unfit and frail患者迫切需要低毒有效的治疗方案。根据伊沙佐米（Ixa）和Dara的安全性，本研究分析伊沙佐米、Dara联合小剂量地塞米松治疗unfit和frail患者的有效性（www.trialregister.nlwww.trialregister.nl as NTR6297）。

本研究为前瞻性多中心II期临床试验，治疗方案为诱导治疗Ixa 4 mg (days 1, 8, 15), Dara 16 mg/kg (cycle 1-2: days 1, 8, 15, 22; cycle 3-6: days 1, 15; cycle 7-9: day 1)和地塞米松（联合Dara; cycle 1-2: 20 mg; 随后cycles 10 mg），28天为1个周期，共9个周期，随后Ixa (days 1, 8, 15, 29, 36, 43) 和Dara (day 1)维持治疗，8周为1个周期，直至进展，最多持续2年。首批的23例unfit和23例frail患者在9疗程诱导结束后分别评估疗效。unfit或frail NDMM患者的入组标准根据IMWG的虚弱评分。主要排除标准为严重的心功能异常、慢阻肺、FEV1<50%以及肌酐清除率<20 ml/min。本次报道23/65例unfit患者和23/65例frail患者诱导治疗的总有效率（ORR）、PFS和OS、治疗中断率和毒性，还一并呈现所有入组患者的死亡率（65 unfit, 67 frail），截止日期为2019年6月18日。

23例unfit和23例frail患者的基线资料在摘要的表1，中位随访时间分别为12.7个月（9.1～18.3）和13.4个月（9.2～17.7）。对于诱导治疗的ORR，unfit患者组为87%（48%部分缓解 [PR] 和39%很好的部分缓解[VGPR]），frail患者组为78%（48% PR, 26% VGPR, 4% sCR）。9个月的PFS分别是78% (95%  CI 55-90)和 61% (95% CI 38-77)。9个月的OS分别是100%和83% (95% CI 60-93)。16/23（70%）unfit和14/23 (61%) frail患者完成Ixa-Dara-dex诱导治疗。对于治疗中断的原因，unfit组包括疾病进展（PD, n=5）、药物毒性(n=1)和依从性差（n=1），frail组包括死亡（n=3，均在3周期内）、PD (n=2)，依从性差（n=2）和其他原因（n=2）。

药物毒性列于表内。血液学毒性小，主要是中性粒细胞减少（unfit组3和4级均为4%；frail组3级为4%，4级为13%），血小板减少仅发生在frail组（3级17%，4级4%）。非血液学毒性可控，3级感染在unfit组和frail组均为9%。两组均无输注相关反应，仅4%的患者发生3级神经病变。

中位随访分别为7.1个月（1～18.3）和8.8个月（0.4～17.7个月），65例unfit患者和67例frail患者分析了死亡率。Unfit组死亡率仅为2%（1/65，疾病进展）。Frail组13/67 （19%）死亡，死亡原因包括感染（n=6；3例肺炎，1例B型流感，1例丹毒），猝死（n=2），器官功能衰竭（n=2），依从性差（n=1）和PD （n=2）。Unfit组早期死亡率（入组开始≤3 months）为0，frail组为8/67(12%)。

Ixa-Dara-dex对于unfit的患者是有效低毒性的治疗方案，无早期患者死亡。大多数frail患者该方案有效可耐受，但这类患者由于身体状况差和感染早期死亡率高，需更多支持治疗。

多发性骨髓瘤（MM）目前仍然是不可治愈的疾病。随着新的作用机制药物的不断涌现，MM治疗模式也在不断演变。当前MM治疗已经进入新药和免疫治疗时代， MM的治疗突出全程管理模式，适合移植患者全程管理涵盖以下几个阶段：诱导治疗，自体干细胞移植，巩固治疗到维持治疗；不适合移植的患者更强调持续治疗。对于NDMM患者，治疗的整体目标强调获得≥VGPR，或CR，甚至MRD- 的深度缓解并维持缓解状态。

随着治疗目标的推进，对于NDMM患者，一线治疗的前景也在演变，当前是以硼替佐米和来那度胺为基础，未来对于适合移植的患者从三药组合中引入单抗类药物，通过单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和激素四药组合，大大提高了反应率。Griffin研究显示在RVd标准治疗的基础上引入DARA，进一步提高了缓解率及深度缓解率。在适合干细胞移植的NDMM患者中的研究CASSIOPEIA，也获得了同样的结论，巩固治疗结束后的sCR率D-VTd组较VTd组显著增高（28.9% vs 20.3%; odds ratio [OR], 1.60; 95% CI, 1.21-2.12; p =0.0010）。D-VTd组与VTd组比较，MRD阴性率显著增高（63.7% vs 43.5%; OR, 2.27; 95% CI, 1.78-2.90; p <0.0001），高危细胞遗传学患者（59.8% vs 44.2%; OR, 1.88; 95% CI, 1.02-3.46）和ISS III期患者同样获益（64.3% vs 45.7%; OR, 2.14; 95% CI, 1.15-4.00）。中位随访18.8个月，D-VTd组进展/死亡风险减低 （HR, 0.47; 95% CI,0.33-0.67; P<0.0001），高危细胞遗传学患者（HR, 0.67; 95% CI, 0.35-1.30）和ISS III期患者同样受益（HR, 0.66; 95% CI, 0.32-1.39）。单克隆抗体引入到诱导治疗中，对于缓解率以及深度缓解率无疑是显著改善的。前期良好的反应是否可以转化为长期的生存优势，我们期待维持治疗后期随访的结果。

对于unfit和frail的患者，如何提高缓解率、延长生存时间一直是MM治疗的难点。II期HOVON 143研究的结果为此类患者的治疗提供新的依据。对于unfit和frail患者的治疗，需要更加注意毒性管理及合理的给药时间以改善生存结局。ALCYONE和MAIA也是两项在不适合行自体干细胞移植的NDMM中开展的临床试验，分别在VMP和Rd方案基础上加入CD38单抗，两项研究的主要终点均为PFS。在VMP基础上加入CD38单抗与VMP组比较，总反应率（ORR）（91% vs 74%，p <0.0001），≥VGPR率（73% vs 50%，p <0.0001），≥CR率（45% vs 25%，p <0.0001）及MRD阴性率（27% vs 7%，p <0.0001）均显著增加，PFS（未达到 vs 19.1个月）延长。Rd方案联合CD38单抗，不论是≥75岁还是 <75岁的患者，D-Rd均能显著提高ORR及MRD阴性率；中位随访28个月后，不论哪一年龄组，D-Rd均能显著降低疾病进展和死亡风险（降低44%）。

上述研究提示，以DARA为代表的单抗类药物为基础的治疗可以贯穿MM全程，包括诱导治疗、巩固治疗及维持治疗。无论是适合移植的NDMM还是不适合移植的NDMM，甚至unfit和frail患者均可耐受。随着随访时间延长，我们期待前期的良好反应可以转化为长期的生存获益，期待不断靠近MM“治愈”的目标。