PARP抑制剂研发的源头，要追溯到1963年Paul Mandel等对PARP酶活性的描述报道，以及1964年Pierre Chambon等人正式发现PARP酶。在此之后的20年里，科学家们不断深入研究PARP酶的生物学功能，发现其参与DNA修复功能，如果抑制其酶活性，则会阻断DNA修复。另一方面，有研究者发现一种非常有趣的现象，PARP与受损DNA紧密结合会产生细胞毒性。这些前期的生物学研究，表明PARP在DNA损伤修复中的重要角色，为PARP抑制剂的研发奠定了基础。PARP酶催化PAR修饰介导的DNA单链损伤修复，以及PARP酶与DNA紧密结合不解离导致的细胞毒性，这两种生物学性质被用于指导PARP抑制剂的开发，成为PARP抑制剂的直接作用机制。

由于PARP的生物学功能是DNA损伤修复，而化疗和放疗都会产生大量的DNA损伤，因此在PARP抑制剂用于肿瘤治疗的早期开发阶段，被认为可与这些治疗方案联用，增加化疗药物或放疗的疗效。2008年，Plummer等人首次报道了Rucaparib和替莫唑胺联用的Ⅰ期临床研究，验证了这样的设想。但在后期的临床研究发现，PARP抑制剂会产生骨髓抑制的毒副作用，而化疗和放疗都有比较强的骨髓抑制作用，毒副反应的交叉重叠，使两者联合需要降低剂量和缩短给药疗程，从而导致疗效下降。要找到联合应用疗效和安全性的平衡点的同时，疗效还需要比单用足剂量化疗更好，如何去确定最佳的联用方案，显得困难重重。在其他几种PARP抑制剂中也观察到相似现象，表明是这类药物的共同特征，这为PARP抑制剂的应用蒙上一层阴影。

PARP抑制剂研发的新起点，来自2005年《自然》（Nature）杂志同期发表的两篇文章，两个研究团队分别报道BRCA 突变的肿瘤对PARP抑制剂敏感，这是第一次描述PARP抑制剂与BRCA 基因突变的合成致死效应。随后PARP抑制剂的开发进入精准治疗时期。4年后，奥拉帕利的一项Ⅰ期临床研究证实其在携带BRCA 突变的卵巢癌等肿瘤的患者中具有显著疗效，并且具有很好的安全性和PK/PD 性质，这是第一项PARP抑制剂在BRCA突变人群中的临床试验报道。2010年，奥拉帕利在BRCA突变人群中的疗效在另一项概念验证性Ⅱ期临床研究中得到证实。随后的另一项Ⅰ期研究发现，奥拉帕利的疗效与患者的铂敏感状态和化疗线数有关，铂敏感患者的疗效明显更好，化疗线数越多，可能造成患者对PARP抑制剂耐药性越大。在这项研究中，携带BRCA突变的复发性卵巢癌铂敏感患者对奥拉帕利的客观缓解率（ORR）高达69%，铂耐药患者为45%，而铂抵抗患者仅23%。这为后续开发铂敏感复发性卵巢癌适应症提供了证据。

2011年，曾因在Ⅱ期临床研究中表现优异，显示出能显著延长三阴性乳腺癌患者总生存时间（OS），而成为明星药物的Iniparib，针对三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床宣布失败。这项研究的失败，给整个PARP抑制剂的研发造成巨大影响，很多相关研究被关闭，美国Merck甚至停止开发已经进入临床阶段的MK-4827（即后来的尼拉帕利），并转卖给一家小公司。

也许是制药史上最大的乌龙事件之一，2012年Iniparib被证实并非真正的PARP抑制剂，因为其并不能抑制PARP活性。此时，奥拉帕利再次脱颖而出，在两项Ⅱ期研究中显示出治疗卵巢癌的显著疗效，尤其是对BRCA突变患者。其中一项研究显示奥拉帕利对于高级别浆液性或未分化卵巢癌，即使是未携带BRCA突变的患者ORR也达到24%。另一项Ⅱ期研究即Study19——第一项随机对照的大型临床研究证实了PARP抑制剂用于铂敏感复发患者维持治疗的疗效，在该研究所有铂敏感人群中奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险达到65%，延长无进展生存（PFS）75%，并且13%的患者在5年时仍未进展；亚组分析显示，对于BRCA突变患者，奥拉帕利维持治疗的疗效更加显著。随后在Study42研究中，奥拉帕利对于≥3线化疗的晚期铂耐药或不适合铂治疗的卵巢癌患者显示出34%的ORR，疗效显著。这两项研究使得奥拉帕利成为全球第一个上市的PARP抑制剂，2014年分别获得欧洲EMA和美国FDA批准上市。

随后包括奥拉帕利的SOLO2研究、尼拉帕利的NOVA研究以及Rucaparib的ARIEL3研究等大型Ⅲ期临床试验表明，这3种PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后维持治疗的显著疗效，并均获得美国FDA批准该适应证。当然，2018年ESMO会议上的发布大名鼎鼎的SOLO1研究，再一次证明奥拉帕利在PARP抑制剂领域的领导者地位，该项研究证明奥拉帕利用于携带BRCA 突变的卵巢癌一线维持治疗可延长患者中位PFS长达3年，这项研究被公认为是卵巢癌治疗的里程碑事件，甚至为这部分患者带来治愈的希望。

PARP抑制剂的故事仍在继续，而且备受关注，在随后的几年里，相信还会有非常多精彩故事出现在这里。PARP抑制剂的独特作用机制，让其注定与众不同，比如适合与各种机制药物联用和在其他瘤种的突破。让我们静待更多续集。