王海波

教授、博士生导师

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员

图1 HR+绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗（2019版）

CSCO指南的推荐等级从高到低分为Ⅰ~Ⅲ级。对于HR+绝经后晚期乳腺癌，2019版指南最高的Ⅰ级推荐的治疗选项同2018版相比并无变化，均推荐氟维司群单药和芳香化酶抑制剂（AI）单药，且均基于最高水平的1A类证据（图2）。但值得注意的是，专家组对于推荐选项之间的顺序做了调整：对未经内分泌治疗以及TAM治疗失败的患者，Ⅰ级推荐中氟维司群与AI顺序对调，将氟维司群排在了AI之前（图2）。

图2. I级推荐的变化

这种变化同NCCN指南中的“preferred”标注有异曲同工之处，都体现了指南专家组对于两类治疗方案之间不同的推荐力度，而这种差别也有强有力的循证依据。

在FIRST和FALCON这两项旨在比较氟维司群500mg与阿那曲唑1mg在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效的随机对照研究中，氟维司群都获得了显著优于阿那曲唑的疗效。在Ⅱ期FIRST 研究中，两组PFS分别为23.4个月对比13.1个月，HR=0.66，P=0.01。在Ⅲ期FALCON 研究中，两组PFS分别为16.6个月对比13.8个月，HR=0.797，P=0.0486。而针对FALCON 研究中基线未发生内脏转移的患者的亚组分析显示，氟维司群组的中位PFS 长达22.3个月，相比对照组显著延长8.5个月（P<0.01）。

两项随机对照研究的结果一致表明，氟维司群单药治疗优于AI，是目前最强的单药内分泌治疗方案，是晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准。 

在Ⅱ、Ⅲ级推荐的部分， 2019版指南的变化较大（图3）。

图3. Ⅱ、Ⅲ级推荐的变化

• 对于未经内分泌治疗的患者，Ⅱ级推荐中“AI联合CDK4/6抑制剂”的证据级别由1B调整为1A。

  
  

• 对于TAM治疗失败的患者，Ⅱ级推荐中增加“氟维司群+CDK4/6抑制剂”的推荐，证据级别为1A； 同时“AI联合CDK4/6抑制剂”的证据级别由1B上调为1A。

  
  

• 对于AI治疗失败的患者，Ⅱ级推荐中“氟维司群+CDK4/6抑制剂”的证据级别上升为1A；Ⅱ级推荐中“甾体类AI+依维莫司（限非甾体AI 治疗失败患者）”调整为Ⅲ级推荐。

上述调整中，最引人注目的当属“氟维司群+CDK4/6抑制剂”的联合方案，该方案近年以来异军突起，已在HR+晚期乳腺癌的治疗中占据重要地位。截至目前，氟维司群已有同3种主要CDK4/6抑制剂联合使用的Ⅲ期临床研究发表，在各大指南中受到广泛推荐。

MONALEESA-3研究在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中对比了CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群和氟维司群单药的疗效。该试验入组人群既包括一线内分泌治疗也包括二线内分泌治疗的患者。结果显示，联合治疗组在总体人群中的PFS获益远超氟维司群单药组（20.5个月对比12.8个月, HR=0.593，P<0.01）。在该研究的一线治疗人群中，氟维司群单药组PFS达18.3个月，而联合组的PFS仍未达到，联合组的PFS以及两组的OS结果都令人十分期待。

MONARCH-2研究则同时纳入绝经前及绝经后乳腺癌患者，对比了氟维司群联合Abemaciclib以及氟维司群联合安慰剂的疗效。结果显示，氟维司群联合Abemaciclib可以显著延长PFS（16.4 个月对比 9.3 个月，HR=0.553，P＜0.0000001）、提高ORR（48.1%对比21.3%；P＜0.001）。

PALOMA-3研究主要探讨CDK4/6抑制剂Palbociclib+氟维司群在HR+/HER2-内分泌耐药的晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示， Palbociclib联合氟维司群相比氟维司群单药可显著延长PFS（9.5个月 vs. 4.6个月，HR=0.46，P＜0.0001）。在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，更新了PALOMA-3研究的OS数据。研究结果显示，联合治疗较单药治疗OS得到6.9个月的显著改善（34.9个月对比28.0个月），再次证明Palbociclib联合氟维司群能够作为晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的有效治疗策略。

值得注意的是，氟维司群除了可与CDK4/6抑制剂联合之外，还有同其他诸多靶向治疗药物联用的临床研究正在广泛开展，包括PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂、抗血管生成药物等。作为目前最强的单药内分泌治疗药物，氟维司群已经成为内分泌治疗同其他疗法联合的基石。

 图4. 晚期乳腺癌内分泌+时代的治疗选择

综上，从2019版CSCO乳腺癌指南的更新可以看出，氟维司群单药获得了1A级的推荐，是晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准。同时，氟维司群已经成为内分泌治疗同其他疗法联合的基石。