当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。

上一期我们讨论了第11个问题：“临床试验主要结局阴性时，是否存在更积极的外部证据？”。今天我们来继续讨论第12个问题：是否有强有力的生物学理论支持治疗？

首先，我们需要明确的是生物学理论之于临床试验的意义到底是什么。具有生物学理论支持是开展一项临床试验的重要前提条件，通常对于任何进入到Ⅲ期临床试验的新治疗方法，其在动物试验及早期阶段的试验中都存在大量的生物学支持证据；并且当一项临床试验结果为阳性时，研究者通常会以强有力的生物学理论证据佐证结果的合理性和正确性。

那么，当存在强有力的生物学理论支持时，临床试验的结果就一定是阳性吗？并不尽然。历史上存在许多具有生物学理论支持的大样本临床试验未能显示任何疗效或发现意外的安全问题。

例如，目前已知血液中脂蛋白谱的变化与心血管疾病的风险密切相关，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低都是导致心血管疾病发生的独立危险因素。因此，应用胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂这一既可降低LDL-C又能升高HDL-C的调脂药物可改善心血管疾病结局的假设在理论上是成立的，但是评价CETP 抑制剂对心血管疾病结局改善效果的ILLUMINATE试验和dal-OUTCOMES试验却并未能取得理想结果^[2]。

下面将以ILLUMINATE试验为例具体说明。

ILLUMINATE试验^[3]是评价美国辉瑞公司研发的第一个CETP抑制剂Torcetrapib对心血管疾病结局改善作用的大样本随机对照试验。试验共入选15067例心血管病高危患者，在使用阿托伐他汀将LDL-C降低至＜100mg/dl的基础上，随机分为Torcetrapib 60mg/日联合治疗组和阿托伐他汀单独治疗组，试验主要结局为MACE事件（包括心血管死亡、非致死性心梗、卒中或不稳定心绞痛入院）首次出现的时间。

随访1年时， Torcetrapib联合治疗组HDL-C升高72.1%且LDL-C 降低24.9%（P＜0.001），但与阿托伐他汀单独治疗组相比，MACE事件显著增加（6.2% vs. 5.0%, HR 1.25, 95%CI 1.09-1.44, P=0.001），全因死亡率显著升高（1.2% vs. 0.8%, HR 1.58, 95%CI 1.14-2.19, P=0.006）（图1）。因此按照数据监察委员会的提议，ILLUMINATE研究被提前终止。

针对这一出乎意外的结果，研究者们进行认真研究后发现，应用Torcetrapib可导致血压和醛固酮升高，很可能是其在临床试验中出现心血管事件和死亡率升高的重要因素。但是血压和醛固酮升高是与Torcetrapib化学结构相关的特有的脱靶药理作用，而与CETP抑制作用可能无关。因此，可以认为通过抑制CETP改善心血管疾病结局的理论仍然可行，但需要进一步开发不具有脱靶药理作用的CETP抑制剂。

综上可见，一项临床试验的开展必须要有强有力的生物学理论支持治疗，但是具有生物学理论支持的临床试验却并不一定会取得理想的阳性结果。人体作为一个有机整体，不同系统、不同分子之间的作用错综复杂，真正的“牵一发而动全身”。

因此，对于一项结果为阴性的临床试验，如果能够确定并非方法学的缺陷导致这一结果，那么就应该努力了解治疗失败的生物学原因，是否是我们所掌握的生物学理论并不全面，忽略了某些重要的点；或者治疗导致的某些预期外的生物学效应影响了最终结果。解开这些疑惑常常就是我们前进的机会。

参考文献

1. N Engl J Med. 2016, 375: 861-70

2. Annu Rev Med. 2014, 65:385–403

3. N Engl J Med 2007;357: 2109-22