肝转移、脑转移在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中经常发生，同时这些患者的预后较差。在2018年AACR年会上公布的KEYNOTE-189研究结果显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比安慰剂联合培美曲塞和铂类一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞非小细胞肺癌，可显著改善患者的无进展生存（PFS）和总生存时间（OS），且不论PD-L1表达情况。而在今年AACR上了，则公布了KEYNOTE-189研究基线合并肝或脑转移患者预后的回顾性评估分析的更新结果。

KEYNOTE-189研究是一项随机、对照、双盲设计的Ⅲ期临床试验，入组初治的EGFR突变阴性或ALK阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，按2:1比例随机入组到帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类组（帕博利珠单抗200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或安慰剂联合培美曲塞和铂类组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂联合化疗组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗联合化疗组接受治疗。

图1 KEYNOTE-189研究设计

表1 患者基线特征分析

108名患者基线合并脑转移，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为19.2个月，单纯化疗组为7.5个月（HR=0.41，95% CI 0.24～0.67），对比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的总生存时间，是传统化疗方案的2.5倍（图2）。无进展生存分析，帕博利珠单抗联合化疗组中位PFS为6.9个月，单纯化疗组为4.7个月（HR=0.42，95% CI 0.27～0.67），帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS，降低58%的疾病进展获死亡风险（图3）。

图2 根据伴有脑转移情况进行OS分析

图3 根据伴有脑转移情况进行PFS分析

基线未合并脑转移患者，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为22.4个月，单纯化疗组为12.1个月（HR=0.59，95% CI 0.46～0.75），帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为9.2个月，安慰剂联合化疗组为4.9个月（HR=0.48，95% CI 0.27～0.67）。不论患者基线时是否合并脑转移，帕博利珠单抗联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS（图4、5）。

图4 根据无脑转移情况进行OS分析

图5 根据无脑转移情况进行PFS分析

115名患者基线合并肝转移，较单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗延长6个月的OS（12.6个月vs 6.6个月，HR=0.62，95% CI 0.39～0.98）。无进展生存上，帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS为6.1个月，单纯化疗组为3.4个月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）（图6、7）。

图6 根据伴有肝转移情况进行OS分析

图7 根据伴有肝转移情况进行PFS分析

基线未合并肝转移的患者，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为23.7个月，单纯化疗组为13.2个月（HR=0.58，95% CI 0.45～0.74）。同时帕博利珠单抗联合化疗还延长了患者的PFS达9.2个月，单纯化疗组为5.4个月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。不论患者基线时是否合并肝转移，帕博利珠单抗联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS（图8、9）。

图8 根据无肝转移情况进行OS分析

图9 根据无肝转移情况进行PFS分析

在安全性分析中，所有患者3～5级不良反应发生率，帕博利珠单抗联合化疗组为71.9%，安慰剂联合化疗组为66.8%，两组不良反应发生率相当（图10）。

图10 安全性分析

KEYNOTE-189研究更新的数据显示，对比安慰剂联合培美曲塞加铂类，帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类一线治疗EGFR阴性或ALK融合阴性晚期非鳞非小细胞肺癌，无论患者在基线时是否合并肝转移或脑转移，都能使患者的OS和PFS显著获益。对基线有或无肝转移或脑转移的患者，普遍能够耐受帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类的联合方案，未发现新的不良反应，包括意料之外的免疫相关不良反应和输液反应。帕博利珠单抗联合培美曲塞加铂类是未经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌的标准治疗方案，不论基线是否合并脑转移或肝转移。

既往对于驱动基因阴性伴脑转移的患者，其治疗主要以系统性化疗加局部放疗为主，化疗药物很难突破血脑屏障，因此对于脑转移的治疗，其疗效无法让人满意。目前帕博利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞非小细胞肺癌的适应证已在国内获批，本次探索性研究结果的公布，对于合并脑转移的患者，帕博利珠单抗联合化疗将成为他们新的治疗选择。