一个临床试验的结果要可靠，必须预先设定假设，之后对数据进行探索分析，这样才有助于避免得到假阳性结果。然而，一个不合理但普遍的做法是，用主要结局的P值是否小于0.05将随机试验分为阳性或阴性。

上述观点过于简单。P值应该理解为一个连续的值，P值越小时，只能说明：假设治疗无效，那么现有结果来源于随机因素的可能性越小，但不能说明疗效越大。

此外，任何试验结果的解释应当考虑全部证据（即主要结局、次要结局和安全性），而不仅仅是一个单一的结局。

然而，当得到一个阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

实际上，主要结局的P值大于0.05时，试验结果是否一定没有意义，还需要根据具体情况来区别对待。新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。解决以下12个问题，可以为下一步研究提供一条路径。

表1. 主要结局阴性时应当考虑的问题

接下来我们先来讨论第1个问题: 当试验结果为阴性时，是否有潜在获益的一些迹象？其他问题今后会在公众号中分期进行讨论。

当P值> 0.05时，治疗是否有效（或者有趋势），需要全面的思考。当主要结局阴性，其他结局也无法显示获益的迹象时，可以认为治疗没有效果。

例如，PERFORM试验^[2]，比较了特鲁曲班（terutroban）与阿司匹林对卒中二级预防的疗效。这项试验在46个国家的802个中心进行，将3个月内发生缺血性卒中或8天内发生短暂性脑缺血发作（TIA）的患者随机分配到两组中，最终有9562例患者接受特鲁曲班（30mg/d）治疗，9558例患者接受阿司匹林（100mg/d）治疗，平均随访时间为28.3个月。

研究的主要结局指标为复合指标，包括致死或非致死性缺血性卒中、致死或非致死性心肌梗死或者其他血管性死亡（不包括出血性死亡）。两组的主要结局发生率相近（11.13% vs 11.42%；HR：1.02，95%CI：0.94-1.12；图1）），且没有证据表明次要或者第三结局的发生率有显著性差异。

该试验原计划优效性检验后进行非劣效性检验；然而，根据数据监察委员会的建议，这项研究极大可能观察不到特鲁曲班的任何获益而提前停止。该试验结果支持对“阴性试验”的解释，特鲁曲班最终也没能在临床上得到推广使用。在全球范围内，阿司匹林仍然是卒中二级预防的金标准抗血小板药物。

当试验的主要结局为阴性，但其他结局有显著性差异时，就不一定代表研究结果完全没有意义。

例如，TORCH试验^[3]研究了沙美特罗联合丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺病患者生存的影响。患者分为联合用药方案组（沙美特罗50μg+丙酸氟替卡松500μg）和单一用药方案组（安慰剂组、单独应用沙美特罗或单独应用氟替卡松组），疗程为3年。主要结局为全因死亡；同时评估了COPD急性加重的频率、健康状况和肺功能指标。

在6112名患者中，875名患者在研究治疗开始后3年内死亡。 联合用药组的全因死亡率为12.6％，安慰剂组为15.2％，沙美特罗组为13.5％，氟替卡松组为16.0％。联合治疗组与安慰剂组的死亡风险比（HR）为0.825（经过期中分析调整，95%CI：0.681-1.00；P = 0.052；图2）。

单独应用沙美特罗或单独应用丙酸氟替卡松组的死亡率与安慰剂组比较没有显著差异。联合方案组的COPD急性加重的年发病率与安慰剂相比，从1.13%降低至0.85%，并且健康状况和肺功能指标值改善（与安慰剂相比，P 值均<0.001；图3，图4）。

在该研究中，尽管主要结局（全因死亡率）的P值没有达到预期的统计学显著水平（P = 0.052），但其它结局（如COPD急性加重减少和健康状况改善）是有“显著收益”的。因此对这个试验的结果进行解释时，应当是值得肯定的，并且应该进一步开展研究，而不是“完全无效”。

以上两个试验结果表明，不能简单根据主要结局的P值是否大于0.05推断治疗无效或有效，还需要根据具体情况来区别对待。

1. N Engl J Med. 2016;375: 861-70.

2. Lancet. 2011;377: 2013-22.

3. N Engl J Med. 2007;356: 775-89.