近10多年来，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗与烷化剂或嘌呤类似物为基础的联合化疗方案使惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的生存预后得到改善。虽然大多数患者的预后良好，但一旦复发则需要连续治疗，并且晚期疾病目前仍然无法治愈。 

duvelisib(IPI-145) 是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶(PI3K)-δ/γ双重抑制剂，目前已被美国FDA批准用于经两种或两种以上系统治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL／SLL）以及滤泡淋巴瘤（FL）。基于duvelisib在1期研究中对复发／难治性iNHL表现出来的活性，研究人员评估了duvelisib单药治疗利妥昔单抗和化疗或放射免疫疗法难治性iNHL的安全性和疗效。

DYNAMO研究是一项单臂、开放标签的2期临床研究，旨在探讨口服duvelisib单药方案利妥昔单抗（即治疗结束后6个月内无反应或疾病进展[PD]）以及对化疗或放射免疫疗法（RIT）难治的复发性iNHL患者的抗肿瘤活性和安全性。入组患者为年龄不小于18岁、对利妥昔单抗（单药方案或联合方案）以及化疗或放射免疫疗法双重难治的iNHL患者，包括滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤。

所有患者口服duvelisib 25mg，每日2次，28天为1周期，连续用药直至出现局部进展、不可接受的毒性或死亡。主要研究终点是由美国独立审查委员会（IRC）评估的总反应率（ORR），并根据修订版国际工作组（IWG）标准定义的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存时间（OS）和缓解时间（TTR）。 

自2013年6月至2015年10月，共129例患者登记并接受了至少1剂的duvelisib治疗。组织学亚型包括滤泡淋巴瘤（83例患者）、小淋巴细胞淋巴瘤（28例患者）和边缘区淋巴瘤（18例患者）。患者基线特征见表1。 

表1  患者人口统计学和疾病特征

中位随访32.1 个月。基于IRC和研究者反应评估（按疾病亚型）的主要和次要疗效终点见表2。 

表2 疗效分析

IRC评估的ORR为47%（95%CI，38%～56%），几乎都是部分缓解（59例 vs 2例完全缓解）。该研究达到了主要研究终点（P<0.001）。研究者评估的ORR为60% ，在某些亚组中与IRC评估的ORR存在一定的差异。例如，美国的患者ORR为59%，高于非美国患者（ORR为41%）；既往接受过苯达莫司汀治疗的患者ORR为39%，低于既往未接受过苯达莫司汀治疗的患者（ORR为62%）。

在FL、SLL和MZL亚组中，IRC评估的ORR分别为42%、68%和39%（表2）。总体而言，99／119例（83%）患者的淋巴结肿瘤负荷有所减轻（图2）。

图2 独立审查委员会（IRC）评估的淋巴结靶病变变化

反应迅速且持久。中位TTR为1.87个月（范围：1.4～11.7个月），2个月和4个月时分别有59%和84%的患者获得缓解。中位DOR为10个月（95%CI，6.5～10.5个月；图3A），6个月和12个月时仍保持缓解的患者比例约为69%和35%。中位PFS为9.5个月（95%CI，8.1～11.8个月；图3B），6个月时的存活率和无进展率约为62%。中位OS为28.9个月（95%CI，21.4个月～不可估计；图3C），1年时的OS约为77%（表2）。

图3 A.独立审查委员会（IRC）评估的响应时间。B.IRC评估的无进展生存。 C.总生存

安全性分析显示，中位治疗暴露时间为6.7个月。最常见的不良反应是腹泻（48.8%）、恶心（29.5%）、中性粒细胞减少（28.7%）、疲乏（27.9%）和咳嗽（27.1%）。最常见的3级或以上不良反应为中性粒细胞减少（24.8%）、腹泻（14.7%）、贫血（14.7%）和血小板减少（11.6%）。研究报道了10例（7.8%）结肠炎和6例（4.7%）肺炎。最常见的3级或以上非血液学实验室治疗突发性不良反应是血清脂肪酶（7%）、谷丙转氨酶（ALT，5.4%）和谷草转氨酶（AST，3.1%）水平升高。40例（31%）患者因不良反应停用duvelisib治疗。

结论

DYNAMO研究评估了口服duvelisib治疗对标准治疗无效的iNHL患者的安全性和有效性。在既往接受过多次治疗和高风险的iNHL患者中，ORR为47%（2例CR，59例PR），83%的患者淋巴结肿块缩小。反应通常发生在治疗前2个月内，并且具有持久性（中位DOR为10个月）。在DYNAMO研究中，口服duvelisib单药疗法具有显著临床意义的治疗活性以及可控的安全性，这就表明duvelisib将有可能为目前缺乏有效治疗方案的这类iNHL患者提供一种新治疗选择。